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这就带来不安全性了 北京齐力佳 58 清洁验证合格

文章来源:admin 更新时间:2019/05/21

  

  “‘刚柔并济’的政策措施是引导制造业绿色发展的关键因素。”市经信委相关负责人表示,为进一步优化完善政策保障体系,成都将严格执行绿色法律和法规,加强节能减排监督管理,严格执行节能评估审查制度,加强对能耗、排污的动态监管。同时,充分发挥政策激励作用,有力有效地支持企业、园区绿色发展;大力推广节能环保技术、设备及产品的示范应用,同等条件下将具有自主知识产权的节能环保产品列入政府采购目录。

  浴室门外停了两部面包车。他打开一辆车的后门,里面放有标着“消毒水”字样的两个大塑料箱。“怎么写成‘消毒水’?”他神秘地笑道:“为了减少麻烦呗。”因为按照醇基液体燃料的国家标准要求,运送车辆要有“禁止烟火”标志,不允许接近高温及火源,并有安全防火设计,而这两部车哪有这些?

  追求卓越 止于至善 清 洁 验 证LTD 梁 勇 北京·齐力佳·咨询 北京齐力佳 内容提示  清洁验证背景  清洁验证的定义  清洁验证的必要性  清洁验证的范围  如何开展清洁验证  开发阶段  方案准备阶段  方案实施阶段  清洁验证状态的维持及再验证  消毒剂的验证 北京齐力佳 2 清洁验证背景  消胆胺树脂药品的召回事件:  事件:1988美国某企业生产的消胆胺树脂药品在抽检的过程 中发现含有含有杀虫剂成分而被召回。  调查:发现用于生产该产品的化学原料药受到来自生产农业 杀虫剂的中间体及其降解产物的污染。  原因:其中间体来源于另外一家公司,此公司在生产消胆胺 树脂中间体使用的回收溶剂曾用于储存杀虫剂生产过程中的 回收溶剂,而该公司对这些溶剂桶缺乏控制,并且未对溶剂 桶采取有效的清洁程序处理。被这种杀虫剂污染的中间体被 制成原料药,并被送到制剂厂加工,这就导致了该制剂厂用 于流化干燥设备的袋子被杀虫剂污染,并且依次导致了在该 厂生产的各批产品受到污染,而那里原本是不生产任何 杀虫剂的。 北京齐力佳 3 清洁验证背景  历史上FDA检查人员曾发现由于设备不够清洁,保养不当和(或) 缺乏合格的灰尘控制系统而引起严重不卫生的情况。相对而言, FDA更关心青霉素对非青霉素药品的污染或药物与强效类固醇或 激素类之间的交叉污染。在过去的几十年中,有许多产品由于存 在或可能存在的青霉素交叉污染而被收回 。  有一位幼儿教师,怀里抱着一名幼儿,在2小时前幼儿注射过青霉 素钠。孩子一泡尿撒在幼儿教师手臂上,十几秒钟后,教师突然 呼吸困难,心慌气短,面色苍白,不一会儿就呈现昏迷状态。经 医生诊断为青霉素过敏。 北京齐力佳 4 清洁验证背景 实例:2007年的上海华联事件 上海华联制药厂生产的注射用甲氨 蝶呤、注射用盐酸阿糖胞苷中因污 染硫酸长春新碱,部分白血 病患者鞘内注射后,发生神经受损、 下肢无力、尿潴留等不良事件。 北京齐力佳 5 清洁验证背景 从上面的案例中,让我们认识到:  制剂或原料药,清洗剂,微生物或其它物料(如空气浮尘,灰 尘,润滑剂,原料,中间体,辅剂等)都可能会污染制剂或原 料药。在很多情况下,同一设备用于多个产品的生产。为了 避免对后续产品产生污染,充分的清洗程序是必要的  尤其是那些高活性的药品,哪怕是极微量都可能带来危害! 北京齐力佳 6 清洁验证背景 清洁对药品生产如此重要!什么是清洁? 定义: 各种残留物总量低至不影响下批产品的质量、疗效 和安全性的状态; 清洁验证正是证明这种状态的有效手段。 北京齐力佳 7 清洁验证的定义  什么叫清洁验证? 清洁验证是一个需要具有完备证明文件的过程, 证明制药行业生产设备的清洁是有效的和一致的 。 验证的对象:清洁方法(SOP) 预期的结果:按照清洁方法清洁后,设备达到清 洁状态。 北京齐力佳 8 清洁验证的必要性  防止污染: 在很多情况下,同一设备用于多个产品的生产,为 了避免对后续产品产生污染,充分的清洗程序是必 要的;清洁验证是为了证明清洗程序可以对设备的 产品、清洁剂和微生物残留始终如一的清洁到一个 可接受的限度,以避免污染和交叉污染。 北京齐力佳 9 清洁验证的必要性  GMP法规的要求: 第一百四十三条 清洁方法应当经过验证,证 实其清洁的效果,以有效防止污染和交叉污染。 清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用 的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应 的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物 检验方法的灵敏度等因素。 北京齐力佳 10 清洁验证的必要性  注意: 不得采用“化验至合格”代替清洁验证 不能用模拟物代替特别有毒有害物质 北京齐力佳 11 清洁验证的范围  通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证.  非接触产品部分也应考虑.  譬如产品有可能会移动进去的部位,也要进行考虑。比如说, 封口,法兰,搅拌轴,烘箱风扇,加热元件等  应验证设备使用与清洁的间隔时间,以及已清洁设备 可保留的时间,并通过验证确定清洁的间隔时间和清 洁方法。 北京齐力佳 12 清洁验证范围  当切换成一销售产品的生产的话,其清洗程序 要得到充分的验证。  通常来说,如果是同一产品的连续生产,则不 需要每批生产之后都要进行一次清洗,则可确 定一定的时间间隔和检测方法。  对于那些难清除的产品,其设备是很难清洁, 或者对于那些有着高安全风险,在清洁后不可 能达到要求的清洁限度的产品,就应当使用专 用设备。 北京齐力佳 13 清洁验证范围  类似产品和类似工艺的清洗程序是不需要逐个 进行验证的。可行的方法是为这些类似产品和 类似工艺选择一个有代表性的范围,然后根据 所选产品和工艺的相关关键问题确定一合理的 验证方案。再考虑相关合格标准的基础上,则 单独开展“最坏情况”的验证研究。这类验证工 作也被称之为“括号法”。 北京齐力佳 14 清洁验证作用  确认去除和前一产品有关的污染物,清洗剂的残留及 控制潜在的微生物污染物的清洗程序是可靠的  可以将日常分析监测工作省略或减少到最少。使设备 在批次之间及产品品种之间的周转加快。  增加设备的利用率:缩短周转时间即为增加设备的利 用率  延长设备寿命:搪玻璃器皿不宜采用强腐蚀性的溶液 清洗,不锈钢器皿的清洁工作表面应无目视可见的残 留物以防残留腐蚀,且不可使用含过氧化物的或卤族 元素的清洁剂,注意选用清洁程序时防止有损于设备。 北京齐力佳 15 如何开展清洁验证? 开 发 选定清洁方法,制定清洁规程 方案准备 制定验证方案(参照物、取样点、合格标准、 取样方法和检验方法) 方案实施 实施验证,获取数据,评价并得出结论 16 再 验 证 实施验证,获取数据,评价并得出结论 北京齐力佳 16 清洁 SOP • 制订 开发阶段 • 培训 设备 确定待检测物 验证方案 取样点 • 表面积计算 与合格标准 方案准备阶段 • 选定参照物 • 制订 取样方法 • 最差条件 • 清洁剂的残 • 培训 回收率 留 检验方法 是 方案执行 否 • 清洁 合格 ? 原因分析 方案实施阶段 • 取样 • 检验 是 验证报告 是 否 监控及再验证阶段 日常监控 变更管理 再验证 北京齐力佳 17 开发阶段  拟定清洁方式  制定清洁规程  培训操作人员 北京齐力佳 18 拟定清洁方式 需要从设备表面去除什么? 活性成 确定残留物的性质对清 分及其 降解产 辅料 洁程序来讲是最基本的 步骤。明确潜在污染物 物 的性质就可根据其化学 性质来选择使用何种清 洁剂。 微生物 微粒 清洁剂 北京齐力佳 19 拟定清洁方式  清洁到什么程度才是洁净的?  是否需要手工擦洗?  比起单纯用溶剂清洗,手工擦洗能达到什么效果?  手工清洁程序在批次之间,在各种产品之间有多 大区别? 北京齐力佳 20 拟定清洁方式—设备设计  了解设备的设计及材质,确认采用何种清洁方法  检查设备设计,尤其是那些可能采用半自动或全自动在线清洗系 统 (CIP)的大型设备检查设备设计,是否使用不带球形阀门的卫 生管道。当使用象原料药生产中常见的这种不卫生的球形阀门时, 如何清洁。  对于较大的系统,如使用长距离输送线或管道的系统,要检查流 程图和管道示意图,以便识别阀门和书面清洁规程。管道与阀门 应贴上标签,易于操作人员识别。有时,在图表和外观上未充分 识别出阀门则可能导致错误的清洗操作。 北京齐力佳 21 拟定清洁方式—选定清洁方法  手工清洗 由操作人员拆、擦洗或用高压水枪清洗  自动清洗 由自动控制进行冲洗的清洗,有的带 干燥功能  半自动清洗 以上两种方式相结合的清洗过程 北京齐力佳 22 拟定清洁方式—选定清洁方法  流体喷射清洗  对于大口径的清洗对象表面,通过提高洗液的流速获得良好的紊 流效果是很困难的,这时可采用把洗液以涡流状态送人,或通过 喷嘴把加有压力的清洗液喷射出来冲击清洗物表面的方法,把高 压低流速的水转换成低压高流速的射流,沿着正向或切向冲洗被 清洗物表面,射流在垢层或沉积物上产生强大的压强使其粉碎脱 落,当垢层表面被射透之后,水流呈楔形插入垢层和清洗件之间 的表面,垢层脱落使被清洗物体的表面得以清洁。 北京齐力佳 23 拟定清洁方式—选定清洁方法  流体喷射清洗  清洗效果与喷射水压力及流量有很大的关系。喷射清洗效果还受 喷嘴形式、安装位置的影响。 北京齐力佳 24 拟定清洁方式—选定清洁方法  流体喷射清洗 清洗前 清洗后 北京齐力佳 25 拟定清洁方式—选定清洁方法  热能的清洗  对其他的作用力因素有促进作用。一般化学溶解剥离反应,温度 每升高10℃,反应速率就提高一倍,提高温度是加快化学反应最 方便有效的办法。提高温度也有利于水及其他溶剂发挥溶解作用。  使污垢的物理状态发生变化。温度的变化常会引起污垢的物理 状态发生变化,使它变得容易除去。对于油脂类固体状态的油性 污垢在受热(60-70C)变成液态油垢后,更易除去。  使清洗对象的物理性质发生变化。例如清洗布袋、滤芯时,在较 高温度浸泡时,纤维会吸水而膨胀,使附在纤维表面的污垢和深 入纤维内部的污垢变得容易除去。  使污垢受热分解。在某些情况下,当加热到一定的温度后,有机 污垢可能发生分解变成二氧化碳气体而除去,残留的水分加快蒸 发,有利于清洁表面的干燥。 北京齐力佳 26 拟定清洁方式—选定清洁方法  化学清洗  清洗剂根据在清洗中的作用机理可分为溶剂、表面活性 剂、化学清洗剂、吸附剂、醇制剂等几类。  水是最重要的溶剂。  表面活性剂的去污原理是复杂的,是表面活性剂多种性 能如吸附、润湿、渗透、乳化、分解、起泡等特性综合 作用的结果。  化学清洗剂则是通过与污垢发生化学反应,使它从清洗 物体表面剥离并溶解分解到水中。 北京齐力佳 27 拟定清洁方式—清洁剂的选择  清洁剂的选择应当有文件支持,并由质量部门批准通 过,有科学的依据,例如:  产品性质、被去除材料的溶解性  设备的设计和构造,要清洁处的表面材料  清洁剂的安全性  容易去除和检查  通过经验获得的知识  清洁剂和冲洗溶液的最低温度和使用量  生产商的建议; 北京齐力佳 28 拟定清洁方式—清洁剂的选择  原则:  高效清洗,具有广谱性  不宜提倡使用家用清洁剂(成分\质量\微生物等不确定)  选择组分简单\成分含量确定的清洁剂(酸、碱溶液、高锰 酸钾溶液)  容易检查  稳定性好毒性低,使用安全  与设备或环境材料的相容性  费用较低 北京齐力佳 29 拟定清洁方式—清洁剂的选择  使用时的注意事项:  根据残留物的性质选择清洁剂  碱性较强的清洁剂最好采用在线清洁的方法,避免清洗人员 操作时的风险 北京齐力佳 30 拟定清洁方式—清洁剂的选择 成分 作用 / 机理 水 可溶性 碱/酸 碱性/酸性物质,溶解,水解 溶媒 溶解度,增溶作用 表面活性剂 湿润,增溶,乳化,分散 螯合剂 结合钙与铁 助洗剂 增强去垢能力 分散剂 悬浮固体颗粒 氧化剂 氧化作用,杀灭微生物 北京齐力佳 31 拟定清洁方式—清洁剂的选择  实验室评估: 选用的清洁剂要通过实验室试验确认其采用的浓度、温度以 及清洁设备的时间等,并用化学分析验证该清洁剂可有效预防潜 在污染,证明选用该清洁剂的科学性和合理性。 北京齐力佳 32 拟定清洁方式—清洁剂的选择  实验室评估程序:  选用与待清洁设备材质完全相同的平板或容器  按照实际生产工艺对上述平板或容器表面进行处理,制备残 留物; 北京齐力佳 33 拟定清洁方式—清洁剂的选择  实验室评估程序:  根据设定的程序用清洁剂对上述被污染的模拟设备进行清洁;  通过化学方法和物理方法对清洁剂的有效性(浓度、温度、 清洗时间)和材质被腐蚀的程度进行评价。 北京齐力佳 34 制定清洁规程  制定清洗SOP -- 验证的先决条件 参照设备说明书制定详细的规程,规定每一台设 备的清洁程序,保证每个操作人员都能以可重复的方 式对其清洗,并获得相同的清洁效果。 北京齐力佳 35 制定清洁规程  GMP对设备清洁规程的要求  第八十四条 应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。 生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁 方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去 除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污 染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备 清洁状况的方法,使操作者能以可重现的、有效的方式对 各类设备进行清洁。 如需拆装设备,还应当规定设备拆装的顺序和方法; 如需对设备消毒或灭菌,还应当规定消毒或灭菌的具体方 法、消毒剂的名称和配制方法。必要时,还应当规定设备 生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。  第八十五条 已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件 下存放。 北京齐力佳 36 制定清洁规程  清洁规程的要点 1 时限规定:生产结束至清洗前的最长时间间隔 2 系统拆卸 3 预清洁 4 清洁剂:名称、成分、规格 5 清洁溶液:配制方法、浓度、溶液量、配制用水质量 6 清洁方式和清洗工艺参数:时间、温度、流速,压力 (CIP)及频次。 7 消毒或灭菌:消毒剂浓度、消毒方法、消毒剂用量 北京齐力佳 37 制定清洁规程 8 装配:按说明书、示意图要求装配 9 干燥:明确方式和参数 10 检查:符合设定标准,包括目检 11 贮存:保持设备及系统清洁完好状态的方法,如 倒置、放在层流罩下、在线灭菌、规定存 放时间。 12清洁工具的清洁 北京齐力佳 38 设备清洗规程需要说明  产品配方与生产工艺必须经过评估,确定需清洁的残留物。  生产过程中所有设备都需被评估并标示出每个设备需清洗的残留 物。  当多种产品的生产使用同一设备时,应确定最难去除的组分。  说明设备组成的材质,特别是与产品接触的部分。  说明设备的结构,列出取样点及取样方法,可用图示表示。 北京齐力佳 39 设备清洗规程需要说明  清洁程序应说明清洁有效期,可通过清洁验证中微生物检测来确 定。  生产完成到清洗开始之间可等待的时间应确定,可在清洁验证过 程中确定,并应在三批清洁验证中重复进行。 北京齐力佳 40 培训操作人员  应对操作人员进行培训、考核 北京齐力佳 41 制定验证方案 验证方案的关键点 1 选定清洁的参照物(最难清洁的物质) 2 最难清洁部位和最难取样部位 3 残留物允许限度(合格标准) 4 相应的取样和检测方法 北京齐力佳 42 最难清洁物质(参照物)  药品一般由活性成份 + 辅料组成  单组份产品:组份 = 参照物  多种成份:溶解度最差的成份可作为清洁参照物; 如最难清洁物质非单一物质,则将一起作为最难 清洁物质。 北京齐力佳 43 最难清洁物质(参照物) 注意:  原料药生产过程可能会有部分反应物和不必要的副产品,它们可 能从未在化学上鉴别过,在确立残留物限度时,只集中注意主要 反应物是不够的,因为其他的化学反应产物可能更难清除。  如果主药是高活性的,那么残留物中的主药应予以定量;如果对 清洁剂的残留有要求,则清洁剂也应考虑;如果不需要明确某组 份,则可以以残留物的整体作为被测物。  某些致敏性(如青霉素\头孢)和高活性的物料(类固醇\细胞 毒素),即使用最好的分析方法也不能被检出,因此起其生产必 须是专用设备 北京齐力佳 44 最难清洁部位和最难取样部位  死角  清洁剂不易接触到的部位  压力小、流速很低的部位  管径变化处  容易吸附残留物的部位 注意点:取样点应包括最难清洁部位 北京齐力佳 45 确定合格标准(残留限度)  根据生产设备和产品的实际情况,制定科学合理的, 能够实现并能通过适当的方法检验的限度标准。  标准通常由企业自己确定。 北京齐力佳 46 确定合格标准(残留限度) “FDA不打算为清洁验证设定一个通用方法或限度标 准。那是不切实际的,因为原料和制剂生产企业使用的 设备和生产的产品千差万别,确立残留物限度不仅必须 对所有有关物质有足够的了解,而且所定的限度必须是 现实的、能达到和可被验证的。” 北京齐力佳 47 确定合格标准(残留限度) 也就是说: 企业应当根据其生产设备和产品的实际情况,制 定科学合理的,能实现并能通过适当的方法检验的限 度标准。 从保证用药安全出发,由企业自确定合格标准 北京齐力佳 48 确定合格标准(残留限度) 目前制药业普遍接受的限度标准:  微粒浓度:以目检为依据的限度,如不得有可见的残留物。(首 2 要标准)(报告中4 ug/ cm 的结果是可接受的;WHO)  分析检测浓度:10 ppm (1/1000 000)  生物活性的限度:正常治疗剂量的1/1000  微生物限度:视成品有无微生物限度或无菌要求而不同 北京齐力佳 49 确定合格标准(残留限度) 由此可见,清洁验证合格的执行标准是从三个方面来确 定的:  检查的方便性及可行性: 据报导, 人员对光滑的表面 2 目检能达到 1 ~ 4μg/cm 的水平。  检测方法的灵敏度(10 ppm )  药品的生物活性(1/1000)  微生物指标根据企业实际情况确定 北京齐力佳 50 确定合格标准(残留限度)  微粒浓度(目测标准) 1. 总是第一个标准 2. 可以非常灵敏,但需确认 3. 用于同配方\同产品的不同批次间 4. 采用光照法(不低于400LUX的白光或灰光) 5. 用于已验证设备的日常监控,包括非直接接触药品的 表面,如墙面\地面等等 北京齐力佳 51 确定合格标准(残留限度)  分析检测浓度:10 ppm (1/1000 000) 1.含义:上一批产品的残留质全部溶解到下一批产品 中所致的浓度不得高于10ppm 2.合理性:一般分析方法能检测,非高活性产品足够 安全,适用于液体制剂、原料可据此定义淋洗水中 残留物浓度10ppm 北京齐力佳 52 确定合格标准(残留限度)  风险:假设残留物均匀进入各单位包装中根据浓度限度推导设备表 2 面残留物限度 μg/cm ,最小生产批量为Bkg,因限度为10ppm,则 . 允许最大残留物量为10ppm Bkg。假设残留物均匀分布,测量计算 2。 2, . 设备内表面积为Scm 则单位面积残留物的限度为10ppm Bkg/Scm 2 . 为提高安全性,可除以安全因子F,则限度为10ppm Bkg /Scm /F, 3 2 单位换算,并取F=10后,限度为10 B/S (μg/cm )  局限性 假设残留物均匀进入下批产品特殊表面 未考虑残留物的生物活性 北京齐力佳 53 确定合格标准(残留限度)  生物活性的限度:正常治疗剂量的1/1000 1. MTDD:minimum treatment daily dosage,即最低日治疗剂量 2. MTDD=每次给药要最少片数 X 每片有效成分含量 X 每天给药 次数 3. 安全性依据 a) MTDD为药品注册必备数据,经过多期临床验证 b) 充分考虑了个体差异 c) 符合GMP足够安全的理念 d) 适用于各种复杂情况如特殊表面 e) 特别适用于高活性物质 北京齐力佳 54 确定合格标准(残留限度)  概念理解 A 产品 B产品 备 注 每日使用1-5片 每日使用 2-6片 最低日剂量1/1000计算: 每片5mg 每片重0.5g 5mg x 1片x 1/1000 最低日治疗剂量: 每日最多使用制剂数为6 = 5 μ g 5mg x 1片 = 5mg 片,即3g A产品为先加工产品 ,B产品为后续加工产品 应控制的限度: 5mg是成品中主药的 5 μg(A)/3g(B) = 1.7 含量 μg(A)/g(B)  清洁的目的是确保在使用B时不出现A 的作用 北京齐力佳 55 确定合格标准(残留限度) 2  根据MTDD计算一般表面残留物限度L (μ g/cm )  假设残留物均匀分布,均匀进入下批产品L=允许残留物总量/总 表面积 -3  允许残留物总量=10 MTDD/Dd X U (mg) 其中Dd为日最大使用数(粒),U为最小批量(粒) -3 2  L=10 MTDD/D X U /S (mg/cm ) d 2 = MTDD/D X U/S (μ g/cm ) d 北京齐力佳 56 确定合格标准(残留限度)  有人认为,1/1000标准的含义是第一批产品残留在下 一产品中的比例控制在1/1000以内;这是一种误解。  制订标准的出发点是用药安全, 1/1000只是计算的基 础,实际控制标准与二个药品的使用剂量、下一批产 品的批量及二个产品生产时共享的接触面积等因素有 关。 北京齐力佳 57 案例  Aspirin/Bamyl 巴米尔  Betaloc 倍他乐克  阿斯匹林泡腾片  酒石酸美托洛尔片  解热、镇痛、抗炎、抗  降压、也是治疗心绞痛、 风湿、抑制血小斑聚集 心肌梗死的药物  包装:0.5g ×10片/盒  包装:50mg ×10片/盒  成人用量  成人用量  解热镇痛  降压  一次0.5g,一日0.5-  100-200mg 2.0g  2-4片  1-4片 如病人有低血压,感冒服用巴米尔,如阿斯匹林中倍他 乐克残留量过大,出现降压作用,这就带来不安全性了 北京齐力佳 58 清洁验证合格标准计算 Betaloc-降血压 Aspirin-退热 小剂量 B 小剂量 A MTDD 中等剂量 中 ×0.1% 中等剂量 中 残留 最大剂量 大 最大剂量 大 残留控制目标:服用退热药,不出现降血压作用生 产中,二个产品批量不同,清洁控制限度要计算 北京齐力佳 59 生物学活性限度-MTDD的 0.1%-图解 Betaloc-降压 Aspirin-退热 备注 有关参数 每日使用 2-4片 每日使用1-4片 每片50mg 每片0.5g 最低日治疗剂量为 日最大使用剂量 2片 0.5g x 4片 = 2g 最低日治疗剂量的 2片 4片 A应控制B的残留: 1/1000,指A产品最 50mg ×2片×0.1% 0.5g x 4片 = 2g 2g 中不得超过 大日制剂量时,允 =100mg × 1/1000 =2000mg 0.1mg 即5 ×0.1% 许B的残存量 =0.1mg 50 ppm 说明:1. Betaloc为先加工产品,每片主药的含量50mg。 2. Aspirin为后续加工的产品,日最大剂量为2g。 清洁的目的:是保证在服退热药时,不出现Betaloc的降压作用。 北京齐力佳 60 计算控制指标 Aspirin 批量为100kg时,Betaloc总量: 100kg ×0.1mg ÷2000mg = 5g 2 条件同上,如设备接触表面积为5m , 计算得 5g ÷5m2 = 5000mg ÷50000cm2 50 ppm 2 2 = 5mg/50cm =2.5mg/25cm 这样就得到了清洁验证的实际控制标准 设备不是淋洗方式清洁的,通常不采用 淋洗水残留物浓度控制标准 北京齐力佳 61 关于10ppm与MTDD标准的说明 10ppm的标准适用于一般化学药品,MTDD适用于具有 一定生理活性的产品,因此在计算清洁验证的残留标准 时,通常会将两者都予以计算,二者中取更严格的那一 个作为验证可接受标准。 北京齐力佳 62 确定合格标准(残留限度)  清洁标准中的微生物限度 1. 以满足生产和质量控制标准为出发点  最终产品的微生物限度标准  各生产环节 2. 以大输液灭菌前带菌量限度100CFU/100ml为例  最终淋洗液样品10CFU/100ml  设备表面微生物限度Lm计算  Lm=残留微生物总量M/总表面积S/安全因子F  M=100cfu/100ml X 最小批量B (kg)X1000=1000B  Lm=1000B/S/F  实际上必须除以不小于10的安全因子 北京齐力佳 63 确定合格标准(残留限度)  2010年版GMP 中的表面微生物限度的标准 表面微生物 洁净度级别 接触() 5指手套 cfu /碟 cfu /手套 A级 1 1 B级 5 5 C级 25 - D级 50 - 北京齐力佳 64 常见取样法  取样的要求  取样方法应根据设备的类型、被取样点的材料、设备的构型等综 合确定  必要时可采用几种不同的取样方法,使样品有更好的代表性  取样方法应是实用的、易培训的,否则清洁的状态难以监控  取样方法  最终淋洗水取样(如小针或口服剂的配制罐)  擦拭法取样(如冻干机)  接触碟取样法(适用于表面微生物的取样) 北京齐力佳 65 常见取样法  最终淋洗水取样: 间接的对大面积,难以接近区域或那些不能进行常规拆卸的 区域进行取样的方法  优点 1. 方便 2. 取样面积大 3. 对无法直接取样的系统或不经常拆卸的系统进行取样和评估  缺点 受被取样物的溶解性影响,残留物或污染物也许不能溶解;  取样方法 1. 选择淋洗线. 在设备中加入工艺用水,循环后取样 北京齐力佳 66 常见取样法  擦拭法:  将擦拭材料用溶媒浸润后擦拭设备的表面(可以是一定量的面 积)。  擦拭材料可以是天然棉或合成棉或布,可以做成棉球,也可以做 成一定面积的布块(定量取样用)。  最常用的溶媒是水,也可以用有机溶 媒如甲醇、已烷等。  擦拭法取样点的选择也很重要。选择 易取样的开放区域,因这些部位最易 清洁,所以不能代表设备的整体水平; 选择较难取样的部位(角落、缝隙等), 因这些部位也较难清洗,所以能够对设 备的整体清洁水平进行准确评价;但定 量困难。 北京齐力佳 67 药签擦拭取样示意图 北京齐力佳 68 常见取样法  优点: 1、可以对可能用直接方法取样而难于清洁的区域进行评估,从 而确立每个单位面积上污染物或残留物的水平;直接反映特殊 部位残留物 2、干燥的或不溶解的残留物可以通过物理转移方法取样 3、可灵活选择适当的溶剂适用残留物性质 北京齐力佳 69 常见取样法  缺点: 1. 取样材料类型及其对检验数据的影响,因为取样材料可能会 干扰检验。例如,取样签上用的胶合剂会影响对样品的分析 2. 不能接触某些区域 3. 棉签可能对回收率带来影响 4. 由于人工的操作和抽取的效果,再现性是值得怀疑的  要考虑的因素包括药签的供应商,擦拭的区域,药签的使用数量, 是湿的或干的药签,对药签的处理和擦拭的技术 北京齐力佳 70 常见取样法  接触碟取样法:  用Φ55的接触碟进行表面微生物取样  优点:直观  缺点:微生物超过一定数量后无法计数 北京齐力佳 71 特殊取样工具 北京齐力佳 72 擦拭方法及验证  工具和溶剂:  药签  耐擦拭萃取溶剂,易被湿润,不脱落纤维,吸附 性好  有固定的机械强度  溶剂:溶解残留物,萃取吸附的残留物  无残留  高回收率  对检测无干扰 北京齐力佳 73 擦拭方法及验证  擦拭操作规程:  擦拭面积,使残留物的量符合检测方法的线cm  确定擦拭溶剂和药签,规定药签湿润程度。如将药签 湿润并在溶剂瓶上挤压至无滴落  详细规定擦拭方法:力度、角度、路线等  对照品制备和样品的密封 北京齐力佳 74 擦拭方法及验证  擦拭取样方法验证  必须验证  对药签和溶剂的选择、人员操作、残留物转移的全 面考察  取样和检验的综合回收率和重现性  回收率≥50%  重现性RSD≤20% 北京齐力佳 75 擦拭方法及验证  擦拭取样方法验证步骤 1不锈钢板(50×50),光滑平整 2画出16块10×10的区域 3定量配制待清洁物质一定浓度的溶液(0.16mg/ml) 4装入喷雾器,将10ml定量均匀喷洒在16块10区域 5自然干燥或电吹风吹干 6根据实际喷出量计算单位面积的物质的量(1ug/cm2) 7按取样方法擦拭取样,共擦6-10块 8将取样签分别放入10ml溶剂中,使样品充分溶出 9检验计算回收率和回收率的RSD 回收率=(浓度×体积)÷理论残留量×100% 北京齐力佳 76 擦拭方法及验证 取样方法验证 80% 优良 通过回收率试验验证取样 过程的回收率(阳极追踪已知 50% 合理 数量的物质 )和重现性。 要求:包括取样和检验方 50% 可疑 法因素在内的 综合回收率一 般不低于50%。 北京齐力佳 77 检验方法 检验方法对于分析物应有足够的专属性和灵敏度 选择实验室最常使用的检验方法 检验方法和取样方法必须经过验证  合适的取样方法  经验证的检验方法 北京齐力佳 78 检验方法  检验方法验证  对用于清洁验证的检验方法 的定量要求不必像成品质量检 验那样严格  通常的验证项目包括:专属性、灵敏度、检测限、精密度、 线性范围、回收率试验  一般要求线性范围应达到残留物限度的50 %至150%;代表 精密度的 RSD≤10%;回收率可与取样的回收率结合进行。 北京齐力佳 79 检验方法  专属性:专属性系指在其他成分(如杂质、降解产物、辅料等)可能 存在下,采用的方法能准确测定出被测物的特性。对于含量分析, 可通过加入一定量的杂质或赋形剂至样品中,通过分析证明结果不 受影 响。  灵敏度:是指检验程序能够记录最小变化浓度的能力。  检测限:是指分析物能被检测的最低限度。  精密度(反复性):精密度系指在规定的测试条件下,同一均匀供试 品,经多次取样测定所得结果之间的接近程度。 精密度一般用偏差、 标准偏差或相对标准偏差表示。可从重复性、中间精密度、重现性 三个层次考察。  线性和范围:显示了样品被分析物与浓度成比例的能力。至少标示 量的80 - 120% (ICH) , 推荐包含50%-150%的浓度。 北京齐力佳 80 检验方法 检验方法  色谱分析:HPLC,GC,高效薄层色谱(HPTLC)是非 常灵敏和有效的。TLC就不够灵敏。  TOC :总有机碳分析仪是非常灵敏的,但不是特定的。 应该和pH与电导率一起使用。  pH:对氢离子非常敏感。用于清洁程序中的酸和碱的 追踪。  电导率:对所有离子敏感。(当TOC ,pH和电导率联 合使用时,在清洁验证分析方法中被证明是非常有效 的。)  UV光谱:有适度的特异性,不需要定量检测。  ELISA (酶链免疫吸附剂化验): 对于生物制药非常有 效;但是很昂贵,费力,需要长时期的样品周转。 北京齐力佳 81 检验方法 方法类型 残留物要求 备注 UV-可见光 单组分 溶剂不干扰、低波长 HPLC 单组分、多组分 溶剂干扰、分离测定 GC 挥发性组分等 残留溶剂等 HPTLC 单组分、多组分 溶剂扰扰、分离测定 比色法 单组分 溶剂剂不干扰、低波长 PH 酸碱性物质 日常控制 电导率 电离物质 日常控制 TOC 有机物 灵敏、不专属,日常控制 北京齐力佳 82 TOC的应用  TOC工作原理  基本原理:先有机物\无机碳酸盐等氧化成二氧化碳及随后进行二氧 化碳的监测。  TOC 分析的关注点之一在于:其是否能够 检测所有需要分析的物质。根本在于TOC 分析仪只能够检测碳,这些需要分析的物 质必须包含能够检出浓度的碳从而完成分 析。 北京齐力佳 83 TOC的应用  TOC检测在清洁验证应用 1. TOC 分析具有检测原材料、生物制品、清洗物质、清洁剂和其它 有机污染物等很多应用场合。 2. TOC的结果是重复的以及定量的,并且不会受到特定物质的干扰。 这使TOC 的结果能够被快速地进行准确无误的验证。 3. TOC 的分析便于理解和执行。这使操作者的培训时间短,避免了 长时间的学习周期,就能使仪器在安装之后很快地提供必要的信 息。而且具有大量的文档,TOC 的应用能够得到充足的支持。 4. TOC 的分析相对于其它方法具有极高的分析速度,例如相关酶的 免疫吸收剂的化验(ELISA)以及Lowry 蛋白质的化验 北京齐力佳 84 验证的实施--基本要求  设备清洁验证是指从目检、化学和微生物角度试验并 证明设备按规定的 SOP 清洗后,使用该设备生产时, 上批产品及清洗过程所带来的污染符合预期标准。  清洁验证需作3批。 北京齐力佳 85 验证的实施--基本要求  由经培训人员实施,培训记录  按规程进行清洁过程,清洁记录  按方案及取样规程取样,取样记录  按检验方法检验,样品登记和检验记录  偏差说明,偏差记录和调查记录,纠正结果  验证结论 北京齐力佳 86 验证的实施--多种产品如何清洁 有多种后续产品时,最好采用通用的清洁方法, 以简化操作和管理,应考虑因素:  前一品种最小日剂量(残留的影响)  后续产品的最大日剂量(安全性考虑)  后续产品的最小批量(残留风险)  最大共享面积(残留风险) 北京齐力佳 87 清洁验证状态的维持及再验证 如果验证结果达不以预期的标准,说明所采用的清洁 方法不完善,则需修改清洁规程并重新进行验证 北京齐力佳 88 清洁验证状态的维持及再验证  验证状态的维持是日常生产与质量控制的组成部分  弥补验证试验次数有限的缺点  定期取淋洗水或擦拭样化验  变更管理,再验证  清洁剂改变或清洁程序实质性修改  增加更难清洁的产品  设备变更(包括面积改变)  工艺变更带来新的物质  批量或组分改变  验证周期(一般不超过3年) 北京齐力佳 89 消毒剂验证 药品生产必须保持清洁卫生环境,不同洁净区对生 产环境、设备和人员等有不同的清洁 卫生要求。为了保 证整个生产过程严格执行卫生标准,防止对药品产生污 染,必须建立卫生 制度和清洁规程,明确生产环境、设 备和人员的清洁卫生要求,并掌握清洁、消毒的验证方 法,从而建立一个有效的清洁消毒体系,才能确保药品 质量。 北京齐力佳 90 消毒剂验证 两个定义:  消毒:杀灭或清除传播媒介上病原微生物,使其达到 无害化的处理。  消毒剂:用于杀灭传播媒介上的微生物使其达消毒或 灭菌要求的制剂。 《消毒技术规范》2002年 北京齐力佳 91 消毒剂验证  消毒剂的种类  按照消毒作用水平分类 高水平(高效) • 可杀灭一切微生物,包括细菌繁殖体、细菌芽孢、 真菌、结核杆菌、亲水病毒、亲脂病毒(戊二醛、 消毒剂 二氧化氯、过氧乙酸、环氧乙烷等) 中水平(中效) • 除不能杀灭细菌芽孢外,可杀灭其他各种微生物 消毒剂 (醇类消剂、酚类消毒剂、含碘消毒剂等) 低水平(低效) • 可杀灭细菌繁殖体、真菌和亲脂病毒,不能杀灭细 菌芽孢、 结核杆菌和亲水病毒(季铵盐类消毒剂、 消毒剂 双胍类消毒剂等) 北京齐力佳 92 消毒剂验证  消毒剂的种类  如果按照化学消毒剂的化学性质,其种类可以分为如下类别: 种类 代表品种 醛类 甲醛、戊二醛等; 醇类 乙醇、异丙醇等; 酚类 苯酚(石炭酸)、甲酚皂溶液(来苏儿)等; 含氯消毒剂 次氯酸钠、二氯异氰尿酸钠等; 含碘消毒剂 碘伏、碘酊等; 氧化型消毒剂 臭氧、二氧化氯、过氧化氢、过氧乙酸等 杂环类消毒剂 环氧乙烷、环氧丙烷等 季铵盐类消毒剂 苯扎氯铵(洁尔灭)、苯扎溴铵(新洁尔灭)等 双胍类消毒剂 氯己定(洗必泰)、聚六亚甲基胍等 其他消毒剂 高锰酸钾、三氯生、乳酸、强氧化高电位酸性水等 北京齐力佳 93 消毒剂验证  消毒剂的选择 - 抗菌谱广 - 低毒或无毒 - 无腐蚀性,无污染 - 有洗涤作用 - 稳定性好 - 作用迅速、持久 - 价格低廉 北京齐力佳 94 消毒剂验证 关于消毒剂的错误认识 消毒剂是无 菌的 所有消毒剂可 以杀死孢子 消毒剂不需要 验证或评估 北京齐力佳 95 消毒剂验证  消毒剂验证的内容 针对消毒剂在配制、使用及储存的过程需要进行以 下验证项目: 1 •消毒效果验证 2 •消毒剂消毒周期验证 3 •消毒剂存放周期验证 北京齐力佳 96 消毒剂验证消毒效果验证  验证方法:

  (2)进入冬期施工前,对测温保温等专业人员组织培训,凯发娱乐平台,学习本工作范围的有关知识,明确职责,经考试合格后,方准上岗工作。

  2. 项目综合绩效评价或课题绩效评价不通过的,或项目牵头单位、课题承担单位和参与单位或个人涉及科研诚信问题的,依照相关规定和程序记入信用记录;课题承担单位和参与单位在科研资金使用中有重大违规行为,或整改不到位,或未及时足额上交结余资金的,视情节轻重,给予通报批评、停拨单位在研课题中央财政资金、取消单位或有关人员课题申报资格等处理,并记入信用记录;涉嫌犯罪的,移送司法机关处理。

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