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合理配置监 管资源

文章来源:admin 更新时间:2019/04/25

  

  药品生产企业清洁验证药品生产企业清洁验证 的现状及监管对策的现 状及监管对策 [摘要]本课题着眼于制剂生产企业清洁和清洁验证现状及原因对策分析,通过国内外文献检索研 究,比较欧盟、美国、WHO 在清洁及清洁验证相关法规方面的要求;通过利用危害分析关键控制点 (HACCP)风险管理分析工具对共线生产制剂设备清洁及清洁验证的风险因素进行分析并进行等级划 分,针对关键的和主要的风险因素,以上海市药品生产企业为调查研究对象,对嘉定区、闵行区共计 31 家制剂生产企业进行走访、座谈、发放调查问卷,从生产企业的基本情况、清洁现状、人员组织情 清洁验证组织情况、方法和实施情况进行分析,指出存在的问题,进而提出相应监管对策和建议,探索 药品生产企业清洁验证风险控制监管模式。 [关键词] 药品生产;清洁验证;现状;监管对策 我国自1998 年推行GMP,旨在最大限度地 差错等风险。工艺设备的清洁很多年前已经成为 药品生产安全的一部分,清洁效果直接 关系到交 叉污染、外来物料(清洁剂、溶剂等) 污染、微 生物污染的可能及由此引发的药物安 全问题。 国外对清洁验证的认识程度也是逐年上升, 过去 FDA 更关注非青霉素产品和青霉素产品的 叉污染,药品与激素类或甾体类产品之间的交叉 污染。也确实在过去的很长一段时间,有 大量的 产品召回是与青霉素污染有关,但 1988 胺树脂召回事件,使得FDA 对潜在交 叉污染的事 件日益重视。 2007 年上海的华联事件震撼了全国药企,事 实的教训让我们更清晰地认识到污染和交叉污染 的风险。 美国FDA 的CGMP 中提到“间隔一定时间 价、质量和纯度”;欧盟GMP 中提到 “生产设备 的设计必须容易进行彻底清洁,必 须按照详细的 书面操作规程进行清洁并储存在 清洁干燥的条件 下。洗涤和清洁设备必须正确 选择,保证在使用 时不会带来污染”;我国 2010 版GMP 也提到“清 洁方法应当经过验证, 证实其清洁的效果,以有 效防止污染和交叉污 染。清洁验证应当综合考虑 SHANGHAIFOOD DRUGINFORMATION RESEARCH 2014 上海食品药品监管情报研究设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样 方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性 质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。” 那么,目前我国药品生产企业的清洁现状如 何?清洁验证是否能达到应有的效果?在清洁和 清洁验证环节存在哪些潜在的风险点?如何科学 有效地控制风险?这是药品监管人员不得不面对 的问题。 一、相关概念及定义 (一)清洁及清洁验证 在制药工艺中,生产设备的清洗是指在合适 的清洁规程下,去除设备中各种残留物,使之总 量低至不影响下批药品的规定疗效、质量和安全 性的过程或状态 。严格地说,没有一种清洁方法或程序能够将设备中的残留物完全彻底清除, 清洁工序后,总会有一定量的残留物存在于设备 中。如何评价一个清洁程序和方法的可行性和有 效性,就需要清洁验证来完成。 设备清洁验证就是通过科学的、已验证过的 方法采集足够的数据,证实按照规定的清洁程序 和方法清洁后的生产设备能始终如一地达到预先 确定的清洁标准,即确认使用现行书面的清洁方 法能否达到设备清洁的目的 。清洁验证应当针对那些如果受到污染或偶然带入异物就会对药品 质量带来极大危险的关键设备或生产工序。清洁 验证所采用的方法是确保验证结论正确、完整的 关键,现阶段,在进行清洁验证时,比较常用的 检测方法主要有紫外分光光度计法(即 UV 高效液相色谱法(即HPLC 法)、总有机碳法 TOC法)。药物生产清洁验证常用的手 段包括 有:前瞻性验证、同步验证、回顾性验 (二)风险管理风险管理作为一种旨在在一个肯定存在风 险的环境中,通过对风险的识别、衡量和处理, 以较小的成本将风险导致的不利后果减小至最低 限度的科学管理方法,已经被广泛运用于各行各 10 。将风险管理应用于药品生产监管,可以更有效地判断药品在生产过程中存在的各种可能遇 见的风险和突发事件,并采取相应措施避免其发 生或降低其危害程度。作为监管部门可以根据各 种风险因素的大小及概率分布情况,合理配置监 管资源。 人用药品注册和医药技术协调会议(简称 ICH)在2005 年发布的指导性文件ICH Q9 ICHQ9 在质量风险管理的一些原则和工具 方法上 提供了专门指导,以便更有效地使监管 人员和企 业做出一致的和基于风险的决策,处 理好原料药 和制剂在整个生命周期的质量问题。 HACCP(即危害分析关键控制点),作为 一种风险管理工具,是 ICH Q9 中推荐的一个系 学的原理去分析、评估、预防和控制风险或是由 于产品的设计、开发、生产和使用所 产生危害的 后果。HACCP 所包含的步骤见图 危害分析,确定工艺中每个步骤的预防措施确定关键控制点 确定关键限 立所要采用的整改措施建立证 实HACCP有效实施的系统 建立记录保存系统 HACCP的关键步骤 二、国内外清洁及清洁验证相关法规比较研 美国SHANGHAI FOOD DRUGINFORMATION RESEARCH 上海食品药品监管情报研究2014 美国FDA的CGMP 一直以来都是被全球制 准也是很苛刻的,并且FDA会不定期地发 布相应 的指南来指导制药企业以更好的达到法 规所规定 的标准。在清洁和清洁验证方面, FDA 检查官曾 发现一些明显的不卫生是由于设 备的清洁和维护 不到位,或防尘控制系统不当, 致使药品之间出 现交叉污染的问题。正是由于 种种药害事件的发 生,使得 FDA 认识到要对生 产所用设备的清洁进 行清洁验证,从而保证所 生产的药品质量是稳定 和可控的。因此,FDA 十分重视清洁和清洁验证 工作。1963 GMP法规(133.4 节)要求如下: “设备需要被维持 在一个清洁、有序的状态”。 还有一个很相似 的关于设备清洁的章节是在 1978 年GMP 法规的 211.67节。 FDA 所制定的清洁验证指南(Validation CleaningProcesses (7/93))中明确指出其指导范 围:仅适用于设备的化学残留物的清洁验证。该 指南中指出 FDA 官员需要检查每个设备有几种 洗方法。理想的情况是一个设备或系统拥有一套 清洗工艺。然而,这也取决于生产的品种, 以及 同一产品的不同批次之间(如大量生产) 或者不 同产品的转产之间是否需要清洗。当清 洗方法只 用于同一产品的不同批次之间(或同 一中间体的 不同批次之间),公司仅需要建立 “目视清洁” 的标准 。诸如此类的批与批之间的清洁工艺, 不需要被验证。 对于清洁方法是否得到验证,FDA 并没有 身的生产情况制定相应的可接受标准,FDA 只是 对该标准的可行性以及准确性进行检 查。随着清 洁验证的发展,目前已形成了比较 统一的标准, 这也是 FDA 可以接受的,如 10ppm;生物活性检 测限标准,如正常治疗剂 1/1000;或感官标准,如“无可视残留物” 当然在清洁验证中还有需要额外注意的,比如安慰剂(空白对照品)、清洁剂等,因为清洁 剂可能成为第二污染物,造成药品的二次污染。 并且在 FDA 的清洁验证指南中推荐使用 TOC 欧盟、WHO和PIC/S(1)欧盟 欧盟的清洁验证指南主要针对原料药生 清洁验证,并且指南对残留限度(可接受标准)进行了详细的描述,介绍了多种限度的计算方 法,并对于每一种计算方法都举例进行了说明, 由此可见,该指南更利于实际操作。 FDA的清洁验证指南不同的是,在欧盟 WorstCase Rating”详细地介绍了在原料药生产 中使用 的多功能设备需要进行清洁验证,并 洁验证范围会很广且比较复杂以保证产品的质 量。在指南中还推荐在清洁验证中 使用最劣工况 (Worst Case)的概念,因为最劣工况下的清洁验 证可以支持这样的结论:只要是在该范围内的药 品,即使是没有单独进行测试,清洁规程对它也 是适用的。 欧盟的清洁验证指南中关键对标准的建立进 行了大篇幅的说明,主要有以下几种: 最高可接受夹带残留(MACO)有以下三种计算方 法:基于治疗剂量、基于 毒性数据、基于 MACO 的擦拭限度。 可接受的残留限度(ADL)基于可接受的每日摄 取量,受风险分析、半 致死量(LD 50 )和毒理学关注阈值(TTC)影响, 比较适用于新产品。 默认限值(DefaultLimits) 基于从现行的清洁程序 中所收集的数据以及 某最终合格产品的质量,比较适合 API 的生产。 (2)WHO WHO 作为国际性的组织,在关 于GMP 的很多 规定中都是大纲性的,相比每个国家的法规来说 比较简略。在清洁验证方面,虽然没有美国或者 欧盟那样详细的指南,但是 WHO 也有专门的附 对其进行简单的规定。在WHO 的清洁指南中也明确地规定了指南的 11 SHANGHAI FOOD DRUGINFORMATION RESEARCH 2014 上海食品药品监管情报研究使用范围:清洁验证通常适用于关键清洁,如不 备易于清洁,设备所用的润滑剂、冷却剂等不能 同产品生产之间的清洁、与药品或API 接触表面 对药品造成二次污染,并指出企业应当制定明确 的清洁。并且按照整个清洁验证开展的过程进行 的清洁规程来进行严格操作。 描述,具有一定的系统性和连贯性。 而此版规范并未在验证这一章节中提出有关 WHO 的清洁指南中很多方面的规定和FDA 清洁验证的明确要求,仅在规范的附录总则中提清洁指南相似,比如对取样方法、分析方法等的 出:“药品生产过程的验证内容必须包括:(1)空 描述跟FDA的指南有异曲同工之处,甚至很多用 气净化系统;(2)工艺用水系统;(3)生产工艺及其 法都一样。但是总的来说,WHO的指南对某些操 变更;(4)设备清洗;(5)主要原辅材料变更。” 作性项目描述得更为清晰,更具有指导性意义。 因此,企业必须对药品生产过程中的设备清 PIC/S洗进行清洁验证,但对如何进行清洁验证,清洁 由于PIC/S 是一个组织,与WHO 的性质差不 验证应包括哪些内容均未做具体规定。 多,所以只有GMP,而没有各种指南的发布。在 由卫生部2011 月17日颁布的《药品生 质量管理规范(2010年修订)》已于3 讲到了清洁验证,而且这种法规性的描述都是简式施行。新版GMP 在老版本的基础上不断完善规 单、原则性的。 范内容、细化软件要求,是提升我国药品生产企 从条文中可以看出,PIC/S 仅是对清洁验证 业质量管理水平和国际竞争力的重要举措。 的原则、目的、对象以及实验批数进行了简单的 新版GMP 重点细化了对企业软件的要求, 描述,并没有体现在实际实践应用中的指导性文 更强调了规范的指导性、可操作性和可检查性。 该版独立设立了第五章,对设备管理所涉及的设从以上各个组织或者国家制定的关于清洁验 计、安装、使用、维护与维修、清洁等环节的控 证的法律法规,不难看出,作为国际性组织提出 制要点进行了细化和具体规定,弥补了98版 GMP 的清洁验证都只能是原则性的条文,而各个国家 在管理各个方面的要求阐述不够完善、不够详 都会根据相应的GMP法规推出更实际、更具指导 细、过于原则化,与国际GMP存在较大差距的不 意义的指南文件。虽然指南文件没有法律效力, 但是相比于法规,指南更受到各国制药企业的遵三、制剂生产企业清洁及清洁验证现状调研 分析清洁验证由于其重要性得到了各国无论是 (一)制剂生产企业共线生产风险点分析 政府部门还是生产企业的高度重视,相关协会 (HACCP 和组织还制定了关于清洁验证的技术报告(PDA在同一生产线或同一设备上生产两种或两种 29),该报告能够概括性地总结法规对清洁验证 以上多个品种制剂的情况在药品生产企业中较为 的要求,并且在一定程度上比法规描述得更为具 常见,即通常所称的共线生产方式。课题组针对 体,便于企业在实际生产中进行操作。 上海市嘉定区及闵行区所有药物制剂生产企业开 (二)国内相关法规 展调研,在所调研的20 家制剂生产企业中,仅1 1998年由当时国家药品监督管理局修订的 企业不存在共线 家企业均存在共线生产 GMP无疑是一部对我国药品生产企业质量管理产 制剂的情况,比例高达95%,共线生产品种包括 生深远影响的质量管理规范,促进了我国制药企 有注射剂、口服固体制剂、口服液体制剂、外用 12 业药品生产质量管理水平的提升。 规范指出了 企业应当确保用于生产药品的设 制剂这四个主要剂型。对企业共用设备所生产的 品种进一步进行调研,设备最多共用6 个品种以 SHANGHAIFOOD DRUGINFORMATION RESEARCH 采用HACCP法对清洁及 清洁验证风险点进行分析 上海食品药品监管情报研究2014 的占50%,5-6个品种的占10%、3-4 个品种的 见,制剂共线生产情况不仅在制剂企业中非常常 见,而且企业普遍共线品种数目较多。 不同药品共线生产对产品质量带来的最大危 害就是导致交叉污染,随着共用设备生产品种数 的增加,相应的污染风险也呈几何级数递增。为 避免交叉污染的发生,企业在产品生产过程中应 当采取相应的防止交叉污染的措施来尽量降低风 险:一方面通过生产过程的控制和防护;另一方 面通过对前一品种生产完毕的设备进行清洁,并 定期进行清洁验证来确保上一批生产的药品不会 对下一批产品造成污染危害 。本课题主要着眼于后者的研究,故将设备的清洁及清洁验证设为 子系统。运用 HACCP 法分析工具,进一步对子 再通过对这些影响因素进行风险等级评定,具体 分为高风险元素(H)、中风险因素(M)、 见图4。清洁操作规程的执行情况、清洁验证中取样 点和参照物的选择以及分析方法的验证是否合理 是决定共线生产药品风险水平的最关键因素,清 洁标准操作规程的制定、清洁验证人员组织及方 案的执行为次要关键因素,而设备本身则为最低 风险要素。 基于以上风险因素分析,课题组对嘉定区、 闵行区所有存在共线生产制剂的企业展开调研, 根据每个制剂生产企业所共线的剂型品种分类进 行调研,从企业清洁现状、清洁验证人员组织情 况、验证执行情况、取样点和参照物选择、分析 方法验证等进行调查研究,并重点着眼于最关键 因素分析,据此提出相应的对策建议。 (二)制剂生产企业清洁现状 对企业的实际调研发现,共有两家注射剂生 产企业采用了具有自动清洁功能的设备,分别占 其所有生产设备的50%、80%;而在其他制剂品种 企业中,有两家外资企业有此类设备,仅占其所 有生产设备的 10%以下。由此不难看出,自动 共线 SHANGHAI FOOD DRUGINFORMATION RESEARCH 上海食品药品监管情报研究洁方式目前还未在我国药品生产企业中得到广泛 应用,仅在对设备要求较高、企业实力较强的企 业中有所应用,手工清洗仍然是目前被药品生产 企业最广泛使用的主要清洁方式。 手工清洗方式具有成本低、执行性好的优 点,其效果往往取决于清洁操作工人的水平,其 操作行为的个体差异会对清洁效果产生重要的影 响。因此,对清洁操作人员进行清洁规程的操作 培训十分重要,以防止人为因素导致的差错,保 证清洁效果的重现性和可靠性。对企业是否对员 工进行清洁标准操作规程培训及培训频次进行调 查,在所调研的企业中,所有企业均组织过相关 培训,其中专门针对清洁标准操作规程组织过 培训的占 20%,在其他培训中涉及此项内容的 80%。10%的企业每半年对相关清洁操作规程进行 培训,15%的企业每年进行一次相关清洁培训, 75%的企业仅在清洁标准操作规程修订后才组织 相关培训,详见图5、6。 每次清洁步骤完成后,企业应对清洁效果进 行判定,绝大多数企业采取了目测清洁效果的方 法,要求不得有可见的残留物,一般肉眼所观察 的限度约为 10μ g(cm -1,若设备内表面光滑, -1残留物。在被调 业中,对于生产注射剂、口服固体制剂、口服液 体制剂和外用制剂的共用设备,约有83% 的设备 企业仅采取了目测方式对清洁效果进行 检测,仅 17%的设备企业对清洁效果采用定量评估的方 式对数据进行趋势分析和回顾。 (三)制剂生产企业清洁验证现状 清洁验证人员组织情况清洁人员的组成和 组织情况是确保清洁验证 有效实施的首要条件。对企业调研发现,超半数 以上的企业专门成立了清洁验证小组来开展实施 清洁验证工作,占总数的 65.5%,34.5%的企业 组成员的具体构成中,QA人员作为具体 实施部 门参与到验证的全过程中,车间操作 人员、QC 人员作为小组成员参与具体验证工作, 但参与率 较低,分别占 40%、60%左右,此外 还有技术部 门、工程设备部门参与验证工作。 从清洁验证 小组的构成来看,企业普遍对清洁 验证工作较为 重视,半数以上的企业成立专门 验证小组开展工 作,提高了清洁验证工作的专 属性和可实施性。 但在工作人员的构成上,作 为一线的生产操作人 员参与率较低,不利于清 洁验证方案的优化和修 订工作的展开。 清洁验证方案制定后,针对验证工作企业大 多进行了相应的培训考核,普及率较高,但从频 次来看,75.8%的企业仅开展了一次培训,15.6% 的企业开展过两次培训,仅 8.6%的企业开展过 清洁验证方案实施情况在所调研的制剂共 线生产品种中,针对每种 设备制定清洁SOP 的占82.80%,根据产品分类 10.3%,仅根据设备是否专用来分类制 6.9%。企业在对设备进行清洁中,较 多地采用了针对不同设备采用不同 清洁方案的方 14 清洁SOP培训频次 SHANGHAI FOOD DRUGINFORMATION RESEARCH 上海食品药品监管情报研究2014 式。再对企业清洁验证方案制定依据进行调研,62%的企业选择了按照产品性质、类别或设备类 型进行分组验证,21%的企业选择了按设备进行 清洁验证,13.55%的企业选择按产品验证,仅 3.45%的企业选择按不同的清洁方法进行验证, 详见图7、8。 清洁验证技术参数情况(1)取样点及方法选择 清洁验证时的取样 方法主要有直接从设备 表面取样、取漂洗水样或两者兼有。直接从设备 表面取样,即擦拭取样方法是一种比较直观、有 效的取样方法,特别适用于对难清洁区域、已经 干燥的或者不溶的残留物进行清洁和评估。取漂 洗水样,即冲洗取样法是一种间接的取样方法, 在清洗完成后直接用取样瓶收集清洗过程中最终 洗出液即可,但是污染物可能是不易清洁的物质 或者隐藏于设备缝隙中,故存在着收集的残留物 浓度很可能代表不了实际残留物浓度的缺陷。因 此,比较理想的取样方法是在冲洗取样后,再用 擦拭取样法对难清洗区域进行拆卸取样确认,以 保证取样数据的代表性。从调研情况来看,在共 线的制剂品种清洁验证取样方法中,93.1%采用 了兼用两种方法取样,6.9%仅采用了擦拭取样的 方法,企业对取样方法选择较具有代表性。 取样时应特别要关注最难清洁部位的取样,要 求最难清洁部位要取到样,以更具代表性。凡是 死角、清洁剂不易接触到的部位,应视为最难清洁 部位,如密封圈管道连接处,压力、流速迅速变化 的部位,歧管或岔管处,管径由小变大处,容易吸 附残留物的部位,内表不光滑处等都应视为较难清 洁部位 。同时,对于接触药品多的高浓度区,如搅拌桨等也应作为取样时应特别关注的地方。进 一步对取样点确定原则进行调查,89.66%以最难 清洗部位和冲洗不易到达部位作为取样原则,仅 13.8%兼顾对药物高浓度部位进行取样。一方面 证实了了企业对擦拭取样方法的重视程度,另一 方面企业较多地关注最难清洗部位,对可能的药 物高浓度部位未给予足够重视。 在使用擦拭法进行取样时,设备材质不同、 设备表面的平滑程度不同以及擦拭力度的差异对 采样结果会有不同程度的影响。因此,用设备的 擦拭回收率实验来确认取样方法的有效性和重现 性具有实际意义,能够反映擦拭取样的真实情 况。应针对不同设备表面,甚至是不同部位进行 取样回收率实验。在被调查企业中,41.4%的取 样回收率要求为不低于 50%,要求在 50%-70% 20.69%,要求在70%-85%的占 13.79%, 85%以上的占 3.4%,不进行取样回收 率实验的占 17.24%,详见图 (2)参照物选择在选择清洁验证产品时, 不可能对每一个生 产过的产品进行验证,一般选择最难清洁物质进 清洁SOP制定依据 清洁验证方案制定依据15 SHANGHAI FOOD DRUGINFORMATION RESEARCH 上海食品药品监管情报研究行验证。在确定参照物时可根据产品和设备的特 点进行综合考虑,列出该设备上所有拟生产品种 的处方组成物质列表,根据其溶解性、活性、毒 性和稳定性等理化指标逐一对比分析,特别要关 注毒性、活性和安全性这些指标,最后确定最难 清洁物质,确定允许残留物的最低限度,验证其 在最差条件下的清洁效果 对参照物的选择依据进行调查,产品的溶解性无论对于口服固体制剂、液体制剂还是外用制 剂的共线品种设备均作为一个选择依据,这也主 要与大多企业采用水作为清洁溶剂有关。在溶解 性基础上再综合考虑产品活性或毒性的占 52%, 三者兼顾的占 24%,还有 4%的企业加入其他考 因素。验证时污染物的监测对象包括有前批药物残 留物、清洁剂残留物、微生物等。根据设备所生 产的剂型不同,监测重点不同,如注射剂共线品 种的设备关键在于对微生物和热源的监测。在药 品专用设备中通常不需要做前批药物残留验证, 对取样回收率的要求仅做微生物清洁验证即可。但是对于药品共用设 备而言,应当增加前批药物残留验证项目的监 测,并重点对这一检测对象予以关注,这是确保 不发生交叉污染的重要影响因素。 (3)分析方法及其验证 确定最难清洁物质 之后,需要再确定允许残 留物的最低限度。允许最低残留限度的确定是清 洁验证的难点和重点之一。最低检测限和最低检 测量能够满足该实验要求,常用方法主要有高效 液相色谱法(HPLC)、气相色谱法(GC)、薄 层色谱法(TLC)、紫外-可见分光光度法(UV)和 总有机碳法(TOC)等。在被调查企业中,58.6% 的企业采用单一方法进行分析,41.4%采用两种或 两种以上的分析方法。在三种常用分析方法中, HPLC法被广泛应用,82.75%的企业使用此方法, TOC 法使用较少,仅有2 家企业使用了此种方法, 详见图10。总有机碳TOC 检测方法作为纯化水和 洲药典采用。我国在2005 年版《中国药典》 入了TOC检测方法,表明 TOC 检测方法在 水质鉴定 过程中是非常优良的鉴定方法,但从 调查情况来 看,企业使用的较少。 由于残留物的限度很低,对残留物的检测方 法也需要经过验证,要求该方法具有良好的专属 性和灵敏度,且检测限、精密度、线性范围等均 达到要求。专属性是指在其他成分如杂质、降解 物、辅料等存在的情况下,采用的检测方法能够 较准确地检测被测物质。灵敏度是指所使用的 16 图10 验证分析方法 图11 分析方法验证项目 SHANGHAI FOOD DRUGINFORMATION RESEARCH 上海食品药品监管情报研究2014 监测仪器在检测标记物时有足够的灵敏度。分析方法的验证已有相关文献报道,一般要求线 性范围应达残留物限度的 50% ~150%,精密 RSD

  

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