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即使回收率低(50%)

文章来源:admin 更新时间:2019/04/24

  

  取样回收率研究通常需要证明采用适当的分析方法和取样程序,可充分测量或量化设备表面的残留物。这些研究为残留物测量的取样以及分析方法建立提供了科学依据。它的目的是建立一个可重现的设备表面回收率。以下探讨三种类型的取样回收率:擦拭取样回收率,冲洗取样回收率以及“目检”回收率。对于擦拭以及冲洗取样而言,回收率研究可以作为分析方法验证的一部分,或者一旦确定分析方法能够检测溶液中残留物,可单独进行研究。取样回收率研究是实验室研究,需要不同被取样设备材质(如不锈钢、玻璃、PTFE以及EPDM)试样,并在上面涂布待检测残留物。

  对于一些可溶的残留物(例如,USP或默克索引里定义的)且用量远低于溶解度极限的残留物(如作为清洁剂的氢氧化钠或磷酸),可不进行回收率研究,假如这些残留物不会与表面发生反应或被表面吸收。

  在擦拭以及冲洗取样的回收率研究中,在材质试样上涂布的残留物量,应与残留限度一致。如果涂布更多的残留,那么涂布量应与清洁验证方案一致。需要注意的是极低的涂布量将导致更低的回收率,这是由于在低残留水平时分析方法的固有变动性导致。

  加入的残留物应该代表清洁过程结束时设备表面存在的同一残留物。事实上,清洁结束后的残留物可能包含活性成分、清洁剂、辅料以及/或降解产物。通常的做法是,在做活性成分的回收率研究时,仅仅加入活性成分,做清洁剂的回收率研究时,仅仅加入清洗剂。当无法单独加入活性成分时,也可考虑以最终配方的形式加入活性成分。最后,材质试样的干燥以及/或保持时间应该适用于残留物的性质。

  如果清洁过程中活性成分降解,通常通过加入活性成分本身来进行回收率研究,除非有资料表明降解产物同活性成分本身回收率水平显著不同。此外,如果降解产物有异常的安全或溶解性问题,必须考虑直接加入降解产物进行回收率研究。由于担心清洁过程完成后,但在取样前活性成分可能会发生降解,进行回收率研究时,应该考虑残留物涂布和取样之间的最大时间间隔。

  应建立所有被取样表面的回收率值。对于擦拭和冲洗取样,一个方法是在所有表面上进行回收率研究。另一种是在其中一个表面上进行的残留物回收试验,但应有文件证明这个表面等同于(就回收率百分比而言)其他未进行回收率研究的表面。本质上是分组或分类的回收率研究方法。分组或分类的依据是已发表的研究或内部数据。另一种方法对于占设备总表面面积比例很小(如低于1%或2%)的被取样表面,不进行正式的回收率研究。在这种情况下,未进行回收率研究的表面的回收率值应为其他任何正式进行回收率研究的被取样表面中的最低值,或者是公司程序中要求的最低回收率百分比。

  本部分采用了“拭子”或“擦拭”的术语,但是除非另有注明,拭子回收率研究的描述同样适用于擦拭取样。拭子回收率研究中,将已知浓度的残留物溶液以受控的方式涂布在材质试样上,自然晾干,采用清洁验证方案中的相同的擦拭方法进行取样。选用合适的溶剂提取拭子上的残留,然后检测提取液中残留物的数量。回收量与材质试样上的加入量之比就是取样百分回收率。由于擦拭属于人工操作,通常每人需要重复三次回收率研究。每个残留物和表面类型的组合至少需要两个人进行擦拭回收率研究。研究建立的回收率可以通过不同的方式定义,但通常定义为任意一个擦拭取样人员的最低平均回收率。一个可接受的拭子回收率取决于如何进行拭子回收率试验。如果在进行回收率研究确认取样方法时,没有对残留限度或分析结果进行修正,回收率通常要求70%或更高。如果回收率用于修正残留物限度或分析结果,回收率一般要达到50%或以上。应建立回收率上限,用于处理实测回收率高于100%的研究。回收率低于50%通常需要书面解释为什么这个残留百分比是合适的。

  作为拭子法开发的一部分,可直接将残留物加入到拭子头部来确定回收率(释放度)。如果加入法获得的表面残留物回收水平不符合要求时,并需要找出回收率低的原因时,应当考虑这样的研究。

  回收率试验至少应在表面残留物限度的水平进行(例如,以μg/cm2表示))。尽管可以在不同涂布量下进行回收率试验,由于取样程序的变动性,通常这些额外涂布量试验价值不大。最好是在同一残留物限度水平重复回收率试验而不是对不同涂布水平进行研究。同一涂布水平的回收率结果的允许误差通常是RSD 15-30%。如果由多个操作人员进行回收率研究,通常应有一个不同操作者试验结果允许误差的标准,例如不超过平均值之间最大差值,或者不超过平均值之间的最大相对偏差。通常不需要为此进行显著性统计学检验。

  通常在一个标准的材质试样表面上进行回收率研究,并采用验证方案实施取样相同的表面积。在较大面积进行回收试验时,通常可取25 cm2或100 cm2。方案中对生产设备擦拭取样时,面积不可能都是10 cm × 10 cm(也可能是5cm× 20 cm)。此外,恰好擦拭100 cm2面积是不现实的(某些特殊几何形状的设备可能需要擦拭60 cm2或128 cm2)。基于10 cm×10 cm取样面积的回收率可能适用于这些情况。如果采用这种方法,应当确定可接受的表面积范围(标准取样面积的25%到150%)。然而,如果方案中设备表面取样面积与标准值不同,样品中残留物限度应当根据实际的擦拭面积进行调整。

  冲洗法回收率研究证明了残留物冲洗取样的有效性。它证明如果表面存在残留物,残留物能被移除并在冲洗液中得到检测。冲洗法回收率研究解决了美国FDA的“脏罐子”以及“婴儿/洗澡水”的问题(20)。冲洗法回收率研究同拭子回收率相似,将目标残留物溶液涂布在材质试样上,自然晾干。对于拭子取样的回收率,必须严格执行清洁验证方案中采用的擦拭步骤。与之相反,对于冲洗取样,无法在实验室中准确地重复冲洗步骤(除了提取取样的特殊情况)。然而,在实验室中模拟冲洗程序是可行的。在可能的情况下,模拟冲洗的条件应该同实际的设备冲洗条件相同。包括冲洗溶剂以及冲洗溶剂温度的选择。其他情况下,应该选择与设备冲洗相同或最差的冲洗条件。例如,回收率研究中溶剂量与被取样表面积之比应该同设备冲洗时相同或更低。

  模拟冲洗过程的一个方法是在干净的收集容器上方悬挂一个已涂布的材质试样,然后将冲洗液从表面冲过,并收集在收集容器中。另一个方法是在合适材料的烧杯底部涂布残留物,让残留自然晾干,向烧杯中加入冲洗液并轻轻搅拌,搅拌时间同最终冲洗相同。采用移液管移出或从烧杯中倒出冲洗液并分析。第三种方法适用于没有合适材质烧杯的情况,在烧杯底部放置一个材质试样然后同第二种方法一样模拟冲洗。

  因为实验室冲洗取样研究一般并不取决于操作人员,一个操作人员重复三次足以确定百分回收率。合格的回收率通常可以在同拭子取样回收率研究相同的水平和条件下建立。

  这个过程实际上是确定一个定量的“目视检测限”。如果目检只是作为擦拭或冲洗取样的补充,则可以但不要求确定“目视检测限”。指定观察条件下的目视检测限可以通过在设备材质试样上涂布不同浓度(μg/cm2)的残留物来确定。并需要一组训练有素的观察者来确定表面残留物明显可见时的最低残留水平。目视检测限的意义在于,如果在清洁验证方案中,在同样(或更严格)的观察条件下确定设备表面已目检洁净,则可认为实际残留水平低于目视检测限。适当的观察条件包括距离,光照以及观察角度。目视检测限取决于残留物性质,表面性质(例如,不锈钢对PTFE)以及观察者的视力。文献报道的典型的目视检测限是1-4 μg/cm2(23)。对于目视检测限,不需要确定百分回收率;该研究的目的是确定残留物明显可见时的一个残留物水平,这样目视洁净的任何表面上残留水平都低于目视检测限。

  对于微生物取样,不适合进行回收率研究以确定表面百分回收率。原因之一是微生物检测的计数问题−通常以“菌落形成单位”进行计数而不是单个微生物。第二个原因是在一个标准的取样回收率研究中,当材质试样晾干时微生物会死亡或失去生存能力。第三个原因是不清楚选用哪种微生物进行回收率研究。第四个原因是通常生物负载限度已明显低于可能影响产品质量或工艺性能(如在线灭菌)的水平。因此,即使回收率低(50%),不引入回收因子也不会影响产品质量和/或工艺性能。

  通常不进行取样表面内毒素的回收率研究。原因之一是洁净表面的内毒素水平通常较低。此外,只有鲎试剂供应商提供的标准内毒素才可以用于回收率研究,但这些研究无法指示生产过程的内源性内毒素的检测和/或去除情况。最后,生产容器中内毒素大多存在于污物中。清洁操作本身可以有效清除这种内毒素以及其他污物。返回搜狐,查看更多

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