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分析方法选择 和验证 当可接受标准量很小时

文章来源:admin 更新时间:2019/04/24

  

  制药厂清洁验证_医药卫生_专业资料。制药厂清洁验证 第八十四条 应当按照详细规定的操作规程清洁 生产设备。 生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完 整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名 称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保

  制药厂清洁验证 第八十四条 应当按照详细规定的操作规程清洁 生产设备。 生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完 整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名 称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护 已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设 备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的 方法,使操作者能以可重现的、有效的方式对各 类设备进行清洁。 如需拆装设备,还应当规定设备拆装的顺 序和方法;如需对设备消毒或灭菌,还应 当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的 名称和配制方法。必要时,还应当规定设 备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时 限。 第八十五条 已清洁的生产设备应当 在清洁、干燥的条件下存放。 第一百三十八条 企业应当确定需要进行 的确认或验证工作,以证明有关操作的关 键要素能够得到有效控制。确认或验证的 范围和程度应当经过风险评估来确定。 第一百四十三条 清洁方法应当经过验证, 证实其清洁的效果,以有效防止污染和交 叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用 情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方 法和位置以及相应的取样回收率、残留物 的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度 等因素。 清洁验证定义 ? 通过在与产品直接接触的内表面取样并对样品 进行检验(化学及微生物),以确保设备按照 一定的清洁程序清洗后,残留物及微生物指标 达到清洁要求所规定的标准。 ? 为一种特定的清洁程度能始终符合预先的清洁 标准建立高度的保证。 良好的清洁结果的重要性 降低交叉污染的风险 使得产品受污染报废的可能性最小 患者的负面效应可能性最小 降低产品投诉的发生率 降低卫生部门或其他机构检查不合格的风险 延长设备的使用寿命 设备清洁的类型 手工清洗 * 由操作人员用擦洗或用高压软管等进行的清洗 自动清洗 * 由自动控制系统进行洗刷直至干燥的清洗 半自动清洗 * 结合以上两者的清洗过程 设备类型的划分 根据设备生产的产品或重要性划分。 专用设备-生产一种产品 非专用设备-生产几种产品或用于几个 工序 主要设备-生产过程中的主要设备 次要设备-仪器和器具 清洁验证的内容 清洁验证流程图 清洁验证验证什么 如何制定清洁程序 清洁规程要点 清洁验证的策略 风险评估 (选择最差状况) 取样及检验方法 残留物限度的确定 清洁验证方案的内容 再验证 清洁验证流程图 确定物料、设备和在使用的清洗规程 风险评估、确定最差状况 起草/批准清洗主计划 清洗验证主计划 制定清洗计划 否 根据SOP清洗 是否需要验证? 是 物料、设备得到清洗 起草清洗验证方案 分析方法验证 开发分析方法 否 已有分析方法? 是 批准清洗验证方案 清洗验证方案 按SOP进行清洗 偏差调查 否 目视检查是否清洁? 是 审核清洗规程 根据方案取样检测 否 重新制定清洗计划 整个体系是否符合要求? 是 起草清洗验证小节 否 方案中规定清洗已完成? 是 开始进行下轮清洗 起草清洗验证报告 批准清洗验证报告 清洗验证报告 保存验证文件 清洗规程得到验证 清洁验证验证什么 验证的是清洁程序(清洁方法)的有效性, 确认设备按照一定的清洁程序清洗后,残 留物及微生物指标达到清洁要求所规定的 标准。 如何制定清洁程序 你打算除去什么 – 化学残留物(活性物/降解物/赋型剂/色素/香料等) 清洁剂或溶剂 微生物污染 消毒剂 润滑剂/油脂 – – – – 如何制定清洁程序 产品分组,下列产品可作为一组采用相同的 清洁程序: – – – – – 类似的毒性 类似的处方 在清洗溶剂中有类似的溶解特性 类似的管理方法和危险水平 在相同的设备上进行生产 如何制定清洁程序 ? 设备分组,下列设备可采用相同的清洁程序 清洁: – 证明清洁验证的等效性 相同的几何形状 相同的构造 设备材料的构成相同 不同的尺寸 – – – – 如何制定清洁程序 ? 清洗剂的选择 – – – – – 根据将要去除的残留物选择清洗剂 不腐蚀设备 安全,无危害性的 经济实惠的 对环境无冲击的 如何制定清洁程序 清洗剂的选择 –无毒的 – 对去除微生物有效的 – 本身非常容易去除 – 低发泡的 – 组成简单,成分确切 如何制定清洁程序 设备标准清洁程序要求 – – – – – – 应书面、详尽细致 必须包括操作进行的顺序 必须包括每一步骤的时间等参数要求 明确责任人员 清洁记录 清洁过程中的监控 清洁规程要点 拆卸(程度)要求 每一步的清洗要求 – 浸泡/预冲洗/清洗/喷淋时间、温度要求 – 清洗剂名称/浓度/数量/配制方法 – 清洁工具要求 消毒/灭菌,方法及相关参数 干燥方法 清洁后检查要求 清洁规程要点 生产结束至开始清洁的最长时间要求 设备连续使用的最长时间 清洁后设备的储存和条件 已清洁设备的最长存放时间 设备的清洁状况标识 过清洁有效期设备的处理 设备使用前的检查 装配要求 清洁验证的策略 决定的条件 * * * * * * 产品分组 设备分组 最差情况确定 取样位置选择 限度计算选择 分析方法 风险评估 (选择最差状况) 主要考虑: 主要标准是原料药或中间体(活性物质)在最后一步溶剂中的溶解度 原料药的剂量水平 具有过敏、抑制细胞生长、激素、致诱变、致畸形特性的新中间体和原料药 设备设计和构造 设备表面材料的吸附作用 生产时间和正常生产时的清洗周期 其他还有: 辅料的物理及化学性质 一些特殊的工艺过程(加热、匀化、混合等) 清洗工的经验 最差情况的确定(清洁程序相同) 最难清洗产品 ? ? ? ? ? ? 活性物质的溶解度(水/清洗剂) 剂型 活性物质在产品中的浓度 辅料的物理及化学性质 一些特殊的工艺过程(加热、匀化、混合等) 清洗工的经验 设备的构造/材料/尺寸 最难清洗设备 ? 最差情况的确定(产品组) 残留物限度的确定 * 最小批量 * 最具有活性的产品 * 最大日服用剂量 选择最 差状况 产品 溶解度 毒性 剂量 设备复杂 性 生产经验 生产时间 A B C D E F 选择最差状况 产品 溶解度 毒性 剂量 设备复杂 性 生产经验 生产时间 A B C D E F 选择最差状况 产品 溶解度 毒性 剂量 设备复杂 性 生产经验 生产时间 A B C D E F 3 轮清洁验证 选择最差状况 ) 产品 溶解度 毒性 剂量 设备复杂 性 生产经验 生产时间 A B C D E F 选择最差状况 多个最差状况时) 产品 溶解度 毒性 剂量 设备复杂 性 生产经验 1 轮清洗 1 轮清洗 1 轮清洗 1 轮清洗 1 轮清洗 1 轮清洗 生产时间 A B C D E F 选择最差状况 (多个最差状况时) 产品 溶解度 毒性 剂量 设备复杂 性 生产经验 生产时间 1 轮清洗 1 轮清洗 1 轮清洗 A B C D E F 1 轮清洗 1 轮清洗 1 轮清洗 轮清洁验证 取样及检验方法 首先确认清洁程序被严格执行 清洁后设备的目检 化学检验 ? ? ? 棉签擦拭取样, 确定残留在设备表面活性物质的浓度 冲洗溶剂取样,确定残留在设备表面活性物质的浓度, 适用于棉签无法取样的部件 最终冲洗水取样,确定残留在设备表面所有水溶性物 质及清洁剂的残留量 取样及检验方法 微生物检验 ? ? 棉签取样检验 最终冲洗水取样检验 总有机碳(TOC)测试 – 测量擦洗或冲洗后的水样中总有机碳的量 淋洗法取样 该方法是用已知溶剂量来淋洗设备表面。 一般淋洗样品适用于可以最后淋洗的密闭设 备;如果可能应对整个设备体系进行淋洗。 淋洗法取样 优势 ? 适合在线检测 ? 出结果快 ? 取样简单 ? 适用于大面积和难以达 到的位置取样 ? 仅表面取样 ? 多种药物残渣可以溶出 ? 可以加大溶剂/冲洗水 的量,增加药物残渣的 溶出 劣势 ? 不能直接在表面取样 ? 残渣的溶解性取决于溶 剂的性能 ? 检验量大 ? 冲洗溶剂的用量大 ? 冲洗水样可能要求浓缩 或预先浸出 ? 不能保证相同性质的溶 出物 擦拭法取样 直接表面取样适用于不能淋洗或通过回流 的情况,具体如打粉,过筛设备,混合机, 托盘干燥器等 对于所有的清洁验证研究 所有主体设备在 用于分析清洗后应再擦拭取样检测(如果技 术上可行)。这些擦拭取样检测结果将证实 淋洗样品结果的有效性。 擦拭法取样 优势 属于物理取样 使用多种表面取样 价格经济 可以在任何的表面取样 允许取样多种药物残渣 可以在干燥或潮湿的表 面取样 溶剂可以很好帮助残渣 分散在稀溶液里 劣势 ? 依赖取样技术 ? 棉签和棉签的种类对回 收率和特异性试验有影 响 ? 可以有预先浸润的棉签 ? 不允许有较硬的棉签划 伤取样表面 ? 必须要确定回收率 ? 取样区域不准 ? 棉纤维会脱落 取样点的确定 取样点的确定依据: * * * * 设备最难清洗部位,如:筛网处、弯曲连接 处等 关键部位,如:灌装头、搅拌桨表面等 最有代表性部位 结构材料的不同部位 清洁验证的取样点的确定 取样点的确定依据: * * 取样点的方便性和重现性 设备的总尺寸 绘制取样地图 棉签擦拭取样 ? 取样面积,通常可取25cm2或100cm2 ? 擦拭方法,将棉签头按在取样表面上平稳而缓慢地擦拭。在向 前移动的同时将其从一边移到另一边,擦拭应覆盖整个表面。 翻转棉签用另一面擦拭,但与上次擦拭移动方向垂直,见下图。 棉签擦拭取样 ? 取样回收率(取样效率) –是指每次从取样表面“能回收的”产品量的比例。如果 100μg物质被放置在与取样表面相同的材料上,棉签擦 拭后再分析,你会发现只“回收”了50μg。 50μg 50μg 100 mg 棉签擦拭取样 ? 取样回收率(取样效率) –80%的回收率是理想的,如过低应进行调 整(调整取样溶剂等)。 –实际计算可接收限度时,取样效率常取50%, 这样更安全。 100 mg 微生物取样 对难以接触的表面用棉签取样 对平直表面用RODAC板 微生物取样应在化学取样前进行 清洁验证检验方法 检验方法对于分析物是特定的 检验方法必须经过验证 – – – – – 专属性 灵敏度 精密度 线性范围 回收率(取样和检验) 分析方法选 择和验证 常用的分析 方法: 分析方法选 择和验证 分析方法:优缺点 比较表 分析方法选 择和验证 分析方法(化学和微生物检测)验证的项目一 般主要包括: ? 专属性 采用的分析方法能够准确测定被测物 ? 线性和范围 线性指在设计范围内,检测结果与试样中被检物的浓度直接呈线性比例 关系的能力。范围指能够达到一定的准确度、精确度和线性,测试方法 适用的试样中被测物的高低限浓度或量。 ? 准确度 用该方法测定的结果于真实值或认可的参考值之间接近的程度,一般以 回收率表示。对于清洁验证回收率应尽可能接近100%,一般要求不低 于50%。一种方法是将实际分析结果除以回收率;另一种方法是计算中 已包含回收率。 分析方法选择和验证 ? 精密度 在规定的测试条件下,同一均质样品经多次取样检测所得结 果之间的接近程度。一般以相对标准偏差的百分数来表示, 清洁验证的精密度要求RSD不大于5%。 ? 检测限和定量限 定量限是符合一定的精密度和线性要求的最低浓度。传统的 方法是信噪比法,检测限一般是噪音的三倍量,定量限一般 是噪音的十倍量。定量限一般要求RSD不大于10%。另外 考虑利用校正曲线的有关信息。 分析方法选择 和验证 当可接受标准量很小时, 样品处理方法: 1 对照品溶液加入法 2 增加取样面积或取样量 3 浓缩法 活性物质残留限度的确定 与生物活性有关的限度 – 最大可允许进入后续产品中的残留物总量: 产品活性强度(最小值)X产品批量(最小值) 日服用剂量(最大值) 产品活性强度 可用以下数值表示: 对人体无显著性影响水平值(NOEL) 最低日治疗剂量 X 安全系数 安全系数的选择: * * * 外用产品: 1/10-1/100 口服产品: 1/100-1/1000 新的化学物质/无菌产品: 1/1000-1/10000 残留物限度的确定 与生物活性有关的限度 – 棉签取样可接收限度: 总残留量最大允许界限 X棉签取样面积 X 取样效率 设备内总表面积 X 棉签使用溶剂量 – 冲洗溶剂取样可接收限度: 总残留量最大允许界限 X 冲洗面积 X 取样效率 设备内总表面积 X 冲洗溶剂量 设备内总表面积 ? 与产品直接接触的设备总表面积 ? 不能只考虑单个设备,而应考虑产品生产过程 中所接触的整个设备链的面积 ? 过高估计设备表面积是保险的 残留物限度的确定 ? 根据分析方法客观能达到的最大能力制定, 如:10ppm(上一批产品残留到下批产品中 的浓度) 残留量限度 ① 化学残留量 ? 10ppm (上批产品对下批产品的污染量? 10mg/kg) ② 生物活性成分? 1‰ (上批产品的残留量 ? 其正常治疗日剂量的1‰) ③ 不得有可见残留痕迹 2)微生物限度 3)其它 如pH值、澄清度、定性等 取样时需确定的参数: 1)下一品种的批量 2)最后一次清洗液体积 3)取样面积[25cm? ] 4)与产品接触的总表面积 5)取样效率,一般以50%计 6)药理活性最低剂量 7)日最高剂量 (A) (B) (C) (D) (E) (F) (G ? 10 ppm 洗液法 10 ppm×A×E / B ? 0.001 (1‰) 0.001×F×A/G×1/B×E 擦拭法 10 ppm×A×E×C / D 0.001×F×A/G×C/D×E 微生物限度: 洗液法 ? 50CFU/ml 擦拭法 ? 100CFU/棉签 (非无菌制剂) 化学限度 纯化前设备 制剂? 制剂 / / 原料药/中间体 ? 原料药* 原料药/中间体? 中间体 (起始物后) 中间体 ?原料药起始物料(中间体) 专属设备 高毒性物质 ? 原料药 清洁剂 ? 原料药 /制剂 最严格标准 : █, █, █ 0.1 % 剂量/ 剂量 100 ppm 500 ppm 1000 ppm 目视合格 10 ppm 10 ppm 目视合格 10 ppm 10 ppm 纯化后设备 0.1 % 剂量/ 剂量 10 ppm 0.1 % 剂量/ 剂量 50 ppm 示例《1》 (混合设备)洗液法: 已知甲产品溶解度最小,即最难清洗,则在甲产品生产后进行清洗,取最终淋 洗水作残留量限度检测。 乙为批量最小产品,170kg / 批(A) E=50% B=25000ml 则对照品取样量为: 10ppm? 50% ?1.7 ?1011 mg / 25000ml =34 mg / ml 设最终淋洗水取50 ml 则甲产品取样量为: 34 ? 50 / 1000=1.7mg 定容后( 50 ml)为比色可接受标准的对照品溶 液。 示例《2》混合设备验证方案 项目名称:三维运动混合机清洁验证 验证编号: 验证方案审批表:(略) 验证小组成员及分工:(略) 一、概述 1、设备名称: 三维运动混合机 2、设备型号: SBH-600 3、生产厂家: 4、企业设备编号: 二、验证目的 确认拟定的清洁操作规程的适用性。即 按清洁规程对混合机清洗后、证明上批产 品的污染量控制在允许限度内,确保产品 质量。 三、验证条件 1、文件依据 (1)三维运动混合机清洁 SOP; (2)产品溶解度试验结果; (3)甲产品含量测定检验操作规程; (4)微生物限度检验操作规程; (5)清洁度检查方法 2、设备、计量器具 (1)混合机设备验证结论符合要求; (2)计量器具、测试仪器、设备容器等检定合格; (3)其它。 (二)清洗流程 1、可拆卸部分: 拆下投料、出料口盖及部件 在清洗间饮用水洗净无污物 用纯化水冲洗干净 晾干 使用前用75%乙醇擦拭 (二)清洗流程 2、不可拆卸部分: 擦拭混合机外壁及机座等部位 以饮用水冲洗混合机内壁无污物 用定量纯化水冲洗 2次 晾干 使用前用75%乙醇擦拭 (三)清洗可接受标准 1、残留量限度 (1)化学残留量 ≤10ppm (2)生物活性残留量 ≤1‰ (3)清洁度 ① 设备内表面无可见残留物痕迹; ② 白布擦拭无污迹; ③ 最终淋洗水澄清。 2、微生物限度 ≤100CFU/ml +(纯化水空白对照)CFU/ml 3、其它 (四)可接受标准的确定 1、有关参数: A =250kg B = 25000ml C = 25 cm2 E =50% D: 混合机 r =60cm h =200cm D =2πr ? h + πr 2 ? 2 = 97968 ? 98000 cm2 F:甲产品剂量 每日2~3次,每 次1~2片,每片0.25g, F=250mg G:丁产品剂量 每日3次,每次2~4片,每片0.30g, G=300mg 2、生物活性残留量: 可接受甲产品残留量限度为: 0.001× 250mg × 250000000mg / 3600mg ×25㎝2 × 2 / 98000 ㎝2 × 50%=4.42mg /棉签 四、验证内容 产品选择 产品 甲 300 + 乙 250 ++ 丙 350 ++ 丁 250 +++ 批量(kg) 水中溶解度 甲产品溶解度最小,即最难清洗,选择在 总混甲产品换丁产品(批量最小)后进行 清洗。 清洁验证方案的内容 背景描述 设备界定 清洁程序描述(编号) 验证的目的 产品组及其相关数据 选择验证产品(最难清洁的产品) 清洁验证方案的内容 规定验证次数 确定取样计划和方法 确定取样点(图示说明) 确定检验方法/检验仪器 确定可接受标准 偏差处理方法 职责 再验证 当发生下列情形之一时,需进行清洁程序的再验 证: ? 清洁方法、清洁剂或消毒剂发生改变 ? 产品组发生改变或产品批量改变,导致加入更难清 洁的产品或可接收限度改变(严格) ? 设备组发生改变或设备构型改变 ? 清洁规程或清洁验证规程有定期再验证的要求

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