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药品企业 清洁验证

文章来源:admin 更新时间:2019/04/21

  

  1988年有一个制剂--消胆胺树酯,因原料药受农用杀虫剂降解物污染从市场撤回。 污染的原因是使用了回收溶剂,回收溶剂的桶管理不善,那些桶原用以贮存杀虫剂生产中的回收溶剂, 此后又用来贮存消胆胺树酯的回收溶剂。 受杀虫剂污染的原料药发往另一个制剂生产厂,结果污染了流化床干燥器,由此引起许多产品的交叉 污染。 从历史上看,FDA关注的重点是青霉素与非青霉素类药品的交叉污染。 有一位幼儿教师,怀里抱着一名幼儿,在2小时前幼儿注射过青霉素钠。孩子一泡尿撒在幼儿教师手臂上, 十几秒钟后,教师突然呼吸困难,心慌气短,面色苍 白,不一会儿就呈现昏迷状态。经医生诊断为青霉素 过敏。 青霉素过敏反应的发生率约在0.7%至10%。由IgE (亲细胞免疫球蛋白E抗体)所致的全身性超过敏反应 发生率为0.01%。sideration should non-contact parts. intervalsbetween use reuseshould validated.Cleaning intervals methodsshould 通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。 非接触产品部分也应考虑 [d1]。应验证设备使用与 清洁的间隔时间,以及已 清洁设备可保留的时间, 并通过验证确定清洁的间 隔时间和清洁方法。 [d1]如多粉尘埃操作符合GMP要求 降低药物交叉污染及微生物污染的风险 保证用药安全 延长系统或设备的使用寿命 提高企业经济效益 从设备表面去除可见及不可见物质的过程: 活性成分及其降解产物 辅料 清洁剂 微生物 润滑剂 设备运行过程中产生的微粒等 制定验证方案(参照物、取样点、合格标准、取样方法和检验方法) 监控及再验证开发阶段 方案准备阶段 方案实施阶段 监控及再验证阶段 清洁SOP 培训设备 表面积计算确定待检测物 与合格标准 清洁剂的残留验证方案 培训化验方法 验证方案执行 化验合格? 验证报告 原因分析 日常监控 再验证 变更管理 手工清洗由操作人员拆、檫洗或用高压水枪清洗 自动清洗 由自动控制进行冲洗的清洗,有的带干燥功能 半自动清洗 以上两种方式相结合的清洗过程 验证的先决条件参照设备说明书制定详细的规程,规定每 一台设备的清洁程序,保证每个操作人员 都能以可重复的方式对其清洗,并获得相 同的清洁效果。 -1 清洁规程的要点 淋洗(用符合药典标准的水、固定的方法和固定的时间) -2 -3 清洁规程的要点 贮存:保持设备及系统清洁完好状态的方法,如倒置、放在层流罩 下、在线灭菌、规定存放时间。 -1 验证方案的关键点 残留物允许限度和相应的检测方法(合格标准和检测方法) -2 确定最难清洁的物质(参照物)药品一般由活性成份 参照物多种成份:溶解度最差的成份可作为 清洁参照物 -3 确定最难清洁部位和取样点清洗的方法 手工清洗:机械摩擦,效果较好 一般冲洗:溶解、冲击法去污,有 些部位不容易清洁。 最难清洁的部位: 容易吸附残留物的部位注意点:取样点应包括最难清洁部位 -4 -5 确定合格标准(残留量限度)根据生产设备和产品的实际情况,制定 科学合理的,能够实现并能通过适当的 方法检验的限度标准。 标准通常由企业自己确定(见FDA资料)GUIDE INSPECTIONSVALIDATION CLEANINGPROCESSES.doc FDA does setacceptance specifications determiningwhether cleaningprocess doso due widevariation productsused throughout finisheddosage form industries. firmsrationale residuelimits established should logicalbased manufacturersknowledge materialsinvolved practical,achievable, verifiable.“FDA不打算为清洁验证设定一个通用方法 或限度标准。那是不切实际的,因为原料 和制剂生产企业使用的设备和生产的产品 千差万别,确立残留物限度不仅必须对所 有有关物质有足够的了解,而且所定的限 度必须是现实的、能达到和可被验证的。” -3 也就是说: 企业应当根据其生产设备和产品的实际情 况,制定科学合理的,能实现并能通过适当的 方法检验的限度标准。 从保证用药安全出发,由企业自确定合格标准 -4 Some limits havebeen mentioned industryrepresentatives presentationsinclude analytical detection levels 10PPM, biological activity levels normaltherapeutic dose, organolepticlevels visibleresidue. -5 目前制药业普遍接受的限度标准: 分析方法客观能达到的灵敏度,如浓度限度--10 ppm(1/1000 000) -6可见,清洁验证合格的执行标准是从三个方面来 确定的; 检测方法的灵敏度(10ppm) 以浓度10mg/kg,即10ppm为限度的合格标准 营养品如氨基酸、葡萄糖等水溶性好的产品,比 较容易清洁,检测方法灵敏度又比较高,往往 以此作为参照标准 采用此标准时,通常可用最终水样测定,但淋 洗水样应经过适当循环回流。 -7 以最低日治疗剂量(MTDD)的1/1000为限度的合格标准 Minimumtreatment daily dosage 一般治疗性药品,常以此为标准计算控制标准 特殊品种有特殊要求,但FDA及国家药监局没 有具体规定。 -8 有人认为,1/1000标准的函意是第一批产品残 留在下一产品中的比例控制在1/1000以内;这 是一种误解。 制订标准的出发点是用药安全,1/1000只是计 算的基础,实际控制标准与二个药品的使用剂 量、下一批产品的批量及二个产品生产时共享 的接触面积等因素有关。本文将用示例进行讨 Aspirin/Bamyl巴米尔 解热、镇痛、抗炎、抗风湿、抑制血小斑聚集 包装:0.5g10片/盒 成人用量解热镇痛 一次0.5g,一日0.5-2.0g 1-4片 降压、也是治疗心绞痛、心肌梗死的药物 包装:50mg10片/盒 成人用量降压 100-200mg 2-4片 如病人有低血压,感冒服用巴米尔,如阿斯匹林中倍他 乐克残留量过大,出现降压作用,这就带来不安全性了 小剂量中等剂量 最大剂量 Betaloc-降血压Aspirin-退热 小剂量 中等剂量 最大剂量 MTDD 0.1% 残留控制目标:服用退热药,不出现降血压作用 生产中,二个产品批量不同,清洁控制限度要计算 残留 生物学活性限度-MTDD的0.1%-图解 Betaloc-降压 Aspirin-退热 备注 有关参数 每日使用2-4片 每片50mg 最低日治疗剂量为 每日使用1-4片每片0.5g 日最大使用剂量 0.5g 2g最低日治疗剂量的 1/1000,指A产品最 大日制剂量时,允 许B的残存量 50mg2片0.1% =100mg 1/1000 =0.1mg 2g=2000mg A应控制B的残留: 2g中不得超过 0.1mg 0.1%50 ppm 说明:1. Betaloc为先加工产品,每片主药的含量50mg。 Aspirin为后续加工的产品,日最大剂量为2g。清洁的目的:是保证在服退热药时,不出现Betaloc的降压作用。 计算得 50 ppm Aspirin 批量为100kg时,Betaloc总量: 100kg 0.1mg2000mg 5g条件同上,如设备接触表面积为5m 5000mg50000cm 这样就得到了清洁验证的实际控制标准设备不是淋洗方式清洁的,通常不采用 淋洗水残留物浓度控制标准 实施验证时,非无菌产品生产企业还采用以下 微生物污染限度 表面样:50CFU/棉签 水样:25CFU/ml (最终淋洗水) 无菌制剂的标准则可参照USP中有关洁净区控 制要求,由企业从安全性及可行性出发去制订。 取样方法应根据设备的类型、被取样点的材料、设备的构型等综合确定 必要时可采用几种不同的取样方法,使样品有更好的代表性 取样方法应是实用的、易培训的,否则清洁的状态难以监控 取样方法最终淋洗水取样(如小针或口服剂的配 检验方法对于分析物应有足够的专属性和灵敏度 选择实验室最常使用的检验方法 检验方法和取样方法必须经过验证 取样方法验证通过回收率试验验证取样过程的回收率 和重现性。 要求:包括取样和检验方法因素在内的 综合回收率一般不低于50%。 检验方法验证专属性、灵敏度、检测限、精密度、线性 范围、回收率试验 一般要求线性范围应达到残留物限度的 50%至150%;代表精密度的RSD10% HPLC或类似灵敏方法:计算每ml淋洗水中最大允许残留量或每棉签最大允许残留量 准:紫外分析0.03abs 波长范围:210~360nm. 设备清洁验证是指从目检、化学和微生物 角度试验并证明设备按规定的SOP 清洗 后,使用该设备生产时,上批产品及清洗 过程所带来的污染符合预期标准。 清洁验证需作3批。 最大共享面积(残留风险)有多种后续产品时,最好采用通用的清洁方法, 以简化操作和管理,应考虑因素: 1.概述 阐述待验证的设备、系统和清洁方法 2.验证人员 3.文件: 监控及再验证通过验证,批准SOP, 进入监控阶段 看清洁程序可行性和重现性 许多SOP中所谓的定期清洁,定期是 以监控数据为基础的。 大清洁方法举例 清洁规程要点 清洁规程要点 用纯化水配制 用纯化水配制 0.2% NaOH 100L 0.2% NaOH 100L 经物料管吸入配液罐 经物料管吸入配液罐 边搅拌、边回流 边搅拌、边回流15 15分钟 分钟 回流结束,关阀门 回流结束,关阀门CC 更换管路系统 更换管路系统 清洁用水清洁用水 排放口排放口 图例 图例 快接口 快接口 AA BB CC DD 喷淋球 喷淋球 配液罐换品种及长期 不用开车前清洁程序 通用合格标准的基础:10ppm;1/1000; 目检合格;微生物限度。 固体制剂、液体制剂(不包括冻干和粉针)生产过程中,一些较复杂和精密的设备拆卸清洗比较困难,国内部分 企业都采用“同品种连续生产换批小清场和定期大清场、 换品种大清场”的方式,FDA、欧盟是否允许这种清 场方式?对于不同洁净要求的制剂,如何区分管理? 基本原则:风险分析。同品种小清场,换品种大清场。 国内大部分企业在做清洁验证时(尤其是新车间),只是做了连续三批的清洁验证,没有对连续生产一定周期 后进行清洁的效果进行验证,前者能否代替后者? 通常要进行监控,微生物、含量、杂质 在做清洁验证时,残留的检测方法往往参照相应的原料药或制剂中的含量检测方法,但有的品种的含量检 测方法检出限较低,如滴定法,不能达到检测残留物 限度所需要的精度,尤其是中药品种,这种情况如何 开展验证工作? 另行讨论。#49. 中药常见方法 如何确定清洁验证的定期再验证周期?没有再验证问题,除非设备或清洁方法有大有变更。 项目尽可能量化,有代表性 基本思路:风险分析 浓缩法 加对照品法:加入容易测试(化合物)成分的方法, 经清洁后测残留 限度试验法:在注射用水中加入理论计算量的组分, 使之刚好是残留控制标准,将它作为参照标准,然后 将最终清洗水与参照标准比较(如测吸收度等) 原理同回收率试验法,将某个组分的量加大,解决量 小无法测试的问题,清洁后,再测残留进行计算 返回 YZJ-6 -3 对于最终灭菌的输液产品,配液罐及管道生产结束后是否必须要灭菌?清洁验证过程中,对于不同洁 净级别设备,如何确定擦拭棉签或冲洗水的微生物 限度标准? 风险分析,根据日常监控的数据来定。 对原料药生产过程中的关键设备(如终混机)进行清洁验证时,如何确定残留物的限度? 原料药清洁验证比较复杂,现可执行《药品生产验 证指南》要求,但今后要考虑ICH的要求。 -1 一般清洁级别可分为二级(前后道): 对原料药早期中间体之间转换的清洁,可采用 “2级清洁”方法,所谓“2级清洁”,是指经 清洁 后,达到目检无可见残留物,且化学残留量符 合标准(0.1%)的清洁方法; 原料药纯度达到99.9%不是很容易的事 因此,将总残留控制在0.1%具挑战性 -2 对原料药(API)来说,采用“1级清洁”进 清洁剂和微生物残留限度。另外,根据化学合成原料药的生产特点,允许 同一设备连续生产若干批而不需要作批次间彻 底的清洗。 ICH指南《新原料药中的杂质》:“原料药中单个未知杂质的含量限度应不大于 0.1%” 为基础考虑。 但是对于一些高致敏或强毒性的API,采 用最大允许残留量(MAR MaximumAcceptable Residue)计算,即用NOEL (Non-observable effect level)值控制 还需要考虑残留溶媒 日最大剂量 报告限 鉴定限* 安全确认限 0.05%0.10%;或 每天摄入1.0mg 0.15%;或每天摄入1.0mg 0.03%0.05% 0.05% 新原料药中杂质限度表 返回 Identification鉴定/鉴别,就是要搞清分子结构-基团 鉴定后,如果确定反应因子要和原假设明显不同,应检测所存在的杂质的实际量,并重新评价确定限度标准(见附件1) “原始”结果 判断和措施要否鉴定 (超过0.10%?) 要否确认 (超过0.15%?) 0.066 0.07 0.09630.10 0.120.12* 0.16490.16*

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